Anticoagulanti ad azione diretta: indicazioni e controindicazioni. Panoramica dei fondi

Gli anticoagulanti sono uno dei gruppi di farmaci che influenzano il sistema di coagulazione del sangue, prevenendo la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni. A seconda del meccanismo d'azione, questi farmaci sono solitamente suddivisi in 2 sottogruppi: anticoagulanti diretti e indiretti. Di seguito parliamo del primo gruppo di anticoagulanti: l'azione diretta.

Sistema di coagulazione del sangue: fisiologia di base

La coagulazione del sangue è una combinazione di processi fisiologici e biochimici volti a fermare l'emorragia iniziata prima. Questa è una reazione protettiva del corpo, prevenendo la massiccia perdita di sangue.

La coagulazione del sangue procede in 2 fasi:

• emostasi primaria;
• coagulazione enzimatica.

Emostasi primaria

Tre strutture sono coinvolte in questo complesso processo fisiologico: la parete vascolare, il sistema nervoso centrale e le piastrine. Quando la parete del vaso è danneggiata e inizia il sanguinamento, i muscoli lisci situati in esso attorno al sito di perforazione vengono compressi e gli spasmi delle navi. La natura di questo evento è riflessa, cioè avviene involontariamente, dopo un appropriato segnale del sistema nervoso.

Il passo successivo è l'adesione (adesione) delle piastrine al sito di danno alla parete vascolare e l'aggregazione (legame) tra di loro. Dopo 2-3 minuti, l'emorragia si interrompe, poiché il sito della lesione è ostruito da un coagulo di sangue. Tuttavia, questo trombo è ancora libero e il plasma sanguigno nel sito della ferita è ancora fluido, quindi in determinate condizioni il sanguinamento può svilupparsi con una nuova forza. L'essenza della fase successiva dell'emostasi primaria è che le piastrine subiscono una serie di metamorfosi, a seguito delle quali vengono rilasciati da loro 3 fattori di coagulazione: la loro interazione porta alla comparsa della trombina e avvia una serie di reazioni chimiche - coagulazione enzimatica.

Coagulazione enzimatica

Quando nel danno parete del vaso appaiono tracce di trombina attivati ​​cascata di reazioni tra fattori di coagulazione del tessuto dal sangue, c'è un altro fattore - tromboplastina, che interagisce con un particolare protrombina sostanza per formare trombina attiva. Questa reazione si verifica anche con i sali di partecipazione kaltsiya.Trombin interagisce con fibrinogeno e fibrina si forma, che è sostanza insolubile - sua precipitato thread.

Lo stadio successivo è la compressione, o la ritrazione, di un coagulo di sangue, che si ottiene comprimendolo, comprimendolo, il che si traduce nella separazione di un siero liquido trasparente.
E l'ultimo stadio è la dissoluzione, o lisi, di un trombo precedentemente formato. Durante questo processo, molte sostanze interagiscono tra loro e il risultato è la comparsa nel sangue dell'enzima fibrinolisina, distruggendo il filamento di fibrina e convertendolo in fibrinogeno.
Va notato che parte delle sostanze coinvolte nei processi di coagulazione, si forma nel fegato con la diretta partecipazione della vitamina K: una carenza di questa vitamina porta alla rottura dei processi di coagulazione.

Indicazioni e controindicazioni all'uso di anticoagulanti ad azione diretta

Utilizzare farmaci di questo gruppo nelle seguenti situazioni:

• prevenire la formazione di coaguli di sangue o limitare la loro localizzazione durante vari interventi chirurgici, in particolare sul cuore e sui vasi sanguigni;
• in caso di angina progressiva e infarto miocardico acuto;
• con embolia e trombosi di vene profonde e arterie periferiche, vasi cerebrali, occhi, arterie polmonari;
• con coagulazione intravascolare disseminata;
• al fine di prevenire la coagulazione del sangue in una serie di esami di laboratorio;
• per mantenere ridotta la coagulazione del sangue durante l'emodialisi o il bypass cardiopolmonare.

Ciascuno degli anticoagulanti ad azione diretta ha le sue controindicazioni all'uso, principalmente:

Si raccomanda di prestare attenzione quando si prescrivono questi farmaci a pazienti molto impoveriti, durante la gravidanza, durante i primi 3-8 giorni dopo il parto o l'intervento chirurgico, in caso di pressione alta.

Classificazione degli anticoagulanti ad azione diretta

A seconda delle caratteristiche della struttura e del meccanismo d'azione, i farmaci di questo gruppo sono divisi in 3 sottogruppi:

• preparazioni di eparina non frazionata (eparina);
• farmaci di eparina a basso peso molecolare (Nadroparina, Enoxaparina, Dalteparina e altri);
• eparinoidi (sulodexide, polisolfato pentosano);
• inibitori diretti della trombina - farmaci adirudina.

Preparazioni di eparina non frazionata

Il principale rappresentante di questa classe di farmaci è l'eparina stessa.
L'effetto antitrombotico di questo farmaco sta nella capacità delle sue catene di inibire l'enzima principale della coagulazione del sangue, la trombina. L'eparina si lega al coenzima-antitrombina III, in conseguenza del quale quest'ultima si lega più attivamente a un gruppo di fattori di coagulazione del plasma, riducendo la loro attività. Con l'introduzione di eparina in un grande dosaggio, inibisce anche la conversione del fibrinogeno in fibrina.

Oltre a quanto sopra, questa sostanza ha una serie di altri effetti:

• rallenta l'aggregazione e l'adesione di piastrine, leucociti e globuli rossi;
• riduce il grado di permeabilità vascolare;
• migliora la circolazione del sangue in vasi adiacenti, collaterali;
• riduce lo spasmo della parete vascolare.

L'eparina viene prodotta sotto forma di una soluzione per iniezione (1 ml della soluzione contiene 5.000 U del principio attivo), nonché sotto forma di gel e unguenti, per uso topico.

L'eparina viene somministrata per via sottocutanea, intramuscolare e endovenosa.

Il farmaco agisce rapidamente ma, sfortunatamente, relativamente brevemente - con una singola iniezione endovenosa, inizia ad agire quasi immediatamente e l'effetto dura per 4-5 ore. Quando viene introdotto nel muscolo, l'effetto si sviluppa dopo mezz'ora e dura fino a 6 ore, con il sottocutaneo, rispettivamente dopo 45-60 minuti e fino a 8 ore.

L'eparina viene spesso prescritta non da sola, ma in combinazione con fibrinolitici e agenti antipiastrinici.
I dosaggi sono individuali e dipendono dalla natura e dalla gravità della malattia, nonché dalle sue manifestazioni cliniche e dai parametri di laboratorio.

L'azione dell'eparina deve essere monitorata determinando il tempo di tromboplastina parziale attivato da APTT - almeno una volta ogni 2 giorni durante la prima settimana di terapia, e quindi meno spesso - una volta ogni 3 giorni.

Poiché lo sviluppo della sindrome emorragica è possibile sullo sfondo dell'introduzione di questo farmaco, esso deve essere somministrato solo in ambiente ospedaliero sotto la costante supervisione del personale medico.
Oltre alle emorragie, l'eparina può innescare lo sviluppo di alopecia, trombocitopenia, iperaldosteronismo, iperkaliemia e osteoporosi.

preparazioni di eparina per applicazione topica sono Lioton, Linova, Trombofob e altri. Essi sono utilizzati per la prevenzione che nel trattamento dell'insufficienza venosa cronica: prevenire la formazione in vena safena degli arti inferiori di coaguli di sangue e ridurre il gonfiore degli arti, eliminare peso in essi e ridurre la gravità del dolore.

Preparazioni di eparina a basso peso molecolare

Questa è una nuova generazione di farmaci con proprietà di eparina, ma con una serie di caratteristiche benefiche. Inattivando il fattore Xa, è più probabile che riducano il rischio di coaguli di sangue, mentre la loro attività anticoagulante è meno pronunciata, il che significa che l'emorragia è meno probabile che si verifichi. Inoltre, le eparine a basso peso molecolare sono assorbite meglio e durano più a lungo, cioè per ottenere l'effetto, è necessaria una dose minore del farmaco e un minor numero di iniezioni. Inoltre, causano osteoporosi e trombocitopenia solo in casi eccezionali, estremamente raramente.

I principali rappresentanti di eparina a basso peso molecolare sono Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Bemiparina. Considera ciascuno di essi in modo più dettagliato.

Dalteparin (Fragmin)

La coagulazione del sangue rallenta leggermente. Sopprime l'aggregazione, praticamente non influisce sull'adesione. Inoltre, in una certa misura ha proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie.
Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile.

Il farmaco viene iniettato in una vena o per via sottocutanea. L'iniezione intramuscolare è proibita. Dosato secondo lo schema, a seconda della malattia e della gravità del paziente. L'uso di dalteparina può causare una diminuzione del livello delle piastrine nel sangue, lo sviluppo di emorragie, nonché reazioni allergiche locali e generali.
Le controindicazioni sono simili a quelle di altri farmaci del gruppo di anticoagulanti ad azione diretta (elencati sopra).

Enoxaparina (Clexane, Novoparin, Flenox)

Rapidamente e completamente assorbito nel sangue dopo somministrazione sottocutanea. La concentrazione massima è annotata in 3-5 ore. L'emivita è pari a più di 2 giorni. Excreted nelle urine.

Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile. Viene iniettato, di norma, per via sottocutanea nella regione della parete addominale. La dose somministrata dipende dalla malattia.
Gli effetti collaterali sono standard.
Non usare questo farmaco in pazienti inclini al broncospasmo.

Nadroparina (Fraxiparin)

Oltre all'azione anticoagulante diretta, ha anche proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie. Inoltre, riduce il livello di β-lipoproteine ​​e colesterolo nel sangue.
Dopo somministrazione sottocutanea, viene assorbito quasi completamente, la concentrazione massima del farmaco nel sangue si nota dopo 4-6 ore, l'emivita è di 3,5 ore al primario e di 8-10 ore alla somministrazione ripetuta di nadroparina.

Di norma, iniettato nella fibra dell'addome: sottocutaneo. La frequenza di somministrazione è 1-2 volte al giorno. In alcuni casi, viene utilizzata la via di somministrazione endovenosa, sotto il controllo dei parametri di coagulazione del sangue.
Dosaggio prescritto in base alla patologia.
Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono simili a quelli di altri farmaci in questo gruppo.

Bemiparin (Cybor)

Ha un anticoagulante pronunciato e un moderato effetto emorragico.

Dopo somministrazione sottocutanea, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito nel sangue, dove viene rilevata la sua massima concentrazione dopo 2-3 ore. L'emivita del farmaco è di 5-6 ore. Per quanto riguarda il metodo di allevamento oggi non ci sono informazioni.

Rilascio di modulo - soluzione iniettabile. La via di somministrazione è sottocutanea.
I dosaggi e la durata della terapia dipendono dalla gravità della malattia.
Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono elencati sopra.

Non utilizzare il farmaco insieme ad altri anticoagulanti, farmaci anti-infiammatori non steroidei, i glucocorticoidi sistemici e destrano tutti questi farmaci aumentare l'effetto di bemiparina, che può causare sanguinamento.

eparinoidi

Questo è un gruppo di mucopolisaccaridi di origine semisintetica, che possiede le proprietà dell'eparina.
I farmaci di questa classe agiscono esclusivamente sul fattore Xa, indipendentemente dall'angiotensina III. Hanno un effetto anticoagulante, fibrinolitico e ipolipemizzante.

Di norma, sono usati per trattare pazienti con angiopatie causate da elevati livelli di glucosio nel sangue: in caso di diabete mellito. Inoltre, vengono utilizzati per prevenire la trombosi durante l'emodialisi e durante le operazioni chirurgiche. Sono anche usati nelle malattie acute, subacute e croniche di natura aterosclerotica, trombotica e tromboembolica. Rafforzare l'effetto antianginoso del trattamento dei pazienti con angina (cioè ridurre la gravità del dolore). I principali rappresentanti di questo gruppo di farmaci sono sulodexina e pentosano polisolfato.

Sulodexin (Wessel Due F)

Disponibile sotto forma di capsule e soluzione iniettabile. Si raccomanda di essere somministrato per via intramuscolare per 2-3 settimane, quindi assunto per via orale per altri 30-40 giorni. Il corso del trattamento è 2 volte l'anno e più spesso.
Durante l'assunzione del farmaco, sono possibili nausea, vomito, dolore allo stomaco, ematomi nel sito di iniezione e reazioni allergiche.
Controindicazioni sono comuni per le droghe eparina.

Pentosan Polisulfate

Formare le compresse rivestite con rilascio e la soluzione iniettabile.
La via di somministrazione e il dosaggio variano a seconda delle caratteristiche della malattia.
Quando l'ingestione viene assorbita in piccole quantità: la sua biodisponibilità è solo del 10%, nel caso di somministrazione sottocutanea o intramuscolare la biodisponibilità tende al 100%. La massima concentrazione nel sangue viene rilevata 1-2 ore dopo l'ingestione, l'emivita è pari a giorni o più.
Il resto del farmaco è simile ad altri farmaci del gruppo anticoagulante.

Preparazioni di Hirudin

La sostanza secreta dalle ghiandole salivari della sanguisuga - l'irudina - è simile ai farmaci a base di eparina e ha proprietà antitrombotiche. Il suo meccanismo d'azione è quello di legarsi direttamente alla trombina e inibirla irreversibilmente. Ha un effetto parziale su altri fattori di coagulazione del sangue.

Non molto tempo fa, i preparati a base di irudina - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban sono stati sviluppati, ma non hanno ricevuto un uso diffuso, quindi nessuna esperienza clinica è stata finora accumulata.

Vorremmo dire separatamente su due farmaci relativamente nuovi con azione anticoagulante - questo è fondaparinux e rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Questo farmaco ha un effetto antitrombotico inibendo selettivamente il fattore Xa. Una volta nel corpo, fondaparinux si lega all'antitrombina III e migliora la neutralizzazione del fattore Xa di diverse centinaia di volte. Di conseguenza, il processo di coagulazione viene interrotto, la trombina non si forma, pertanto i coaguli di sangue non possono formarsi.

Assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione sottocutanea. Dopo una singola iniezione del farmaco, la sua massima concentrazione nel sangue si nota dopo 2,5 ore. Nel sangue, si lega all'antitrombina II, che ne determina l'effetto.

Excreted principalmente con urina invariato. L'emivita è compresa tra 17 e 21 ore, a seconda dell'età del paziente.

Disponibile sotto forma di soluzione iniettabile.

La via di somministrazione è per via sottocutanea o endovenosa. Intramuscolare non si applica.

Il dosaggio del farmaco dipende dal tipo di patologia.

I pazienti con ridotta funzionalità renale richiedono un aggiustamento della dose di Arikstry in base alla clearance della creatinina.

I pazienti con una marcata diminuzione della funzionalità epatica, il farmaco viene usato con molta attenzione.
Non dovrebbe essere usato contemporaneamente con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento.

Rivaroxaban (Xarelto)

Questo farmaco ha un'alta selettività di azione contro il fattore Xa, che inibisce la sua attività. È caratterizzato da elevata biodisponibilità (80-100%) se assunto per via orale (cioè, è ben assorbito nel tratto gastrointestinale se assunto per via orale).

La concentrazione massima di rivaroxaban nel sangue si osserva in 2-4 ore dopo una singola ingestione.

Escreto dal corpo a metà con l'urina, metà con masse fecali. L'emivita è compresa tra 5-9 e 11-13 ore, a seconda dell'età del paziente.

Modulo di rilascio - pillole.
Viene ingerito, indipendentemente dal pasto. Come con altri anticoagulanti ad effetto diretto, il dosaggio del farmaco varia a seconda del tipo di malattia e della sua gravità.

L'assunzione di rivaroxaban non è raccomandata per i pazienti che ricevono un trattamento con determinati farmaci antifungini o HIV, poiché possono aumentare la concentrazione di Xarelto nel sangue, che può causare sanguinamento.

I pazienti con insufficienza renale grave richiedono un aggiustamento della dose di rivaroxaban.
Le donne in età riproduttiva devono essere adeguatamente protette dalla gravidanza durante il periodo di trattamento con questo farmaco.

Come potete vedere, l'industria farmacologica moderna offre una scelta significativa di farmaci anticoagulanti ad azione diretta. In nessun caso, naturalmente, non è possibile auto-medicare, tutte le medicine, il loro dosaggio e la durata d'uso sono determinati solo dal medico, in base alla gravità della malattia, all'età del paziente e ad altri fattori significativi.

Quale dottore contattare

Gli anticoagulanti diretti sono prescritti da un cardiologo, da un flebologo, da un angiologo o da un chirurgo vascolare, nonché da uno specialista in emodialisi (nefrologo) e ematologo.

Farmaci eparina non frazionati

L'eparina non frazionata (standard) è un farmaco che indirettamente (attraverso l'interazione con l'antitrombina III) inibisce l'enzima principale del sistema di coagulazione del sangue e altri fattori di coagulazione del sangue, il che porta a effetti anticoagulanti e antitrombotici.

Nell'uomo, l'eparina endogena può essere trovata nei polmoni, nella mucosa intestinale e nei muscoli. Secondo la struttura, l'eparina è una miscela di frazioni di glicosaminoglicano costituita dai residui solfatidici di D-glucosamina e acido D-glucuronico con un peso molecolare da 2.000 a 50.000 dalton.

Per uso medico, le membrane mucose dell'intestino dei maiali e dei polmoni bovini producono eparina non standardizzata (standard) con un peso molecolare medio di 12.000-16.000 dalton, che viene utilizzato nella produzione di farmaci che forniscono una soluzione sistemica (soluzione eparina) e locale (unguento eparina, Lioton 1000, Trombless) azione.

Il meccanismo degli anticoagulanti e degli effetti antitrombotici dell'eparina non frazionata (standard) si realizza attraverso la capacità del farmaco di inibire indirettamente l'enzima principale del sistema di coagulazione del sangue, la trombina e altri fattori di coagulazione del sangue.

Questo processo avviene mediante l'interazione di eparina non standardizzata (standard) con l'antitrombina III, che porta a un cambiamento nella configurazione di quest'ultimo. Come risultato, l'interazione di antitrombina III con i centri attivi di tali fattori del sistema di coagulazione del sangue come IXa, XIa, XIIa, Xa, callicreina, trombina, che porta alla loro inattivazione, viene accelerata.

Ma se, per esempio, l'inibizione del fattore Xa, l'interazione di eparina non standardizzata con l'antitrombina III da sola è sufficiente, allora l'inattivazione della trombina richiede la formazione di un legame tra la molecola del farmaco con l'antitrombina III e con la trombina stessa, che è possibile se c'è un non frazionato (standard ) eparina con almeno 18 residui di pentasaccaridi.

In eparina non frazionata (standard), il rapporto tra attività e fattore Xa (antipiastrinica) e attività contro il fattore IIa (anticoagulante) è 1: 1.

Altri effetti dell'eparina non frazionata (standard):

• Inibizione della conversione del fibrinogeno in fibrina (in alte dosi).
• Inattivazione del fattore di von Willebrand, che ha un effetto proagregante.
• Inibizione dell'attività della ialuronidasi.
• Attività ipolipemizzante

L'eparina non frazionata (standard) agisce rapidamente, ma brevemente. Con una singola iniezione endovenosa, l'inibizione della coagulazione del sangue inizia quasi immediatamente e dura 4-5 ore.Inoltre, è noto che solo un terzo della molecola del farmaco ha un'alta affinità per l'antitrombina III, a causa della quale si realizza l'effetto anticoagulante del farmaco. Il resto della molecola ha una bassa attività anticoagulante, ma provoca un alto rischio di sanguinamento.

Dopo somministrazione endovenosa di bolo, l'eparina non frazionata (standard) si sviluppa immediatamente. Quando la somministrazione di S / C, la biodisponibilità del farmaco varia dal 10 al 40% e inizia ad agire dopo circa 20-30 minuti. La massima concentrazione del farmaco nel sangue viene raggiunta in 2-4 ore.L'emivita dopo il bolo IV è di circa 30-150 minuti. (in media 60 minuti). L'emivita dopo l'iniezione di s / c è di 60-120 minuti (in media 90 minuti). Il farmaco viene escreto dai reni principalmente sotto forma di metaboliti.

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Preparazione per operazioni sul cuore e sui vasi sanguigni.
• Prevenzione e trattamento del tromboembolismo venoso profondo e dell'embolia polmonare.
• Prevenzione e trattamento delle complicanze trombotiche in presenza di valvole cardiache artificiali meccaniche.
• Prevenzione delle complicanze trombotiche durante le manipolazioni nel lume dei vasi sanguigni, emodialisi, bypass cardiopolmonare.

• Ipersensibilità.
• Emofilia.
• Diatesi emorragica.
• Sanguinamento di qualsiasi localizzazione.
• Ipertensione arteriosa maligna
• Ulcera peptica e ulcera duodenale.
• Endocardite batterica subacuta.
• Neoplasie maligne nel fegato.
• Insufficienza renale.
• Il diabete mellito.
• Operazioni sul cervello e sul midollo spinale.
• Sospetta emorragia intracranica.
• Trombocitopenia immune (nella storia).

• Dal sistema di coagulazione del sangue:
  • Sanguinamento nel sito di iniezione.
  • Sanguinamento dalle ferite chirurgiche.
  • Sanguinamento gastrointestinale.
  • Ematuria.
  • Trombocitopenia.
• Reazioni allergiche:
  • Eritema.
• Reazioni dermatologiche:
  • Alopecia (con uso prolungato).
• Dal sistema muscolo-scheletrico:
  • Osteoporosi.
  • Fratture spontanee

Durante il trattamento con eparina non frazionata (standard), è necessario il controllo dei parametri di coagulazione del sangue.

A causa del rischio di ematomi, l'eparina non standardizzata (standard) non può essere somministrata per via intramuscolare. Il farmaco non deve essere applicato per aprire ferite e mucose.

L'uso durante la gravidanza è possibile solo sotto severe indicazioni, sotto stretto controllo medico.

Secondo indicazioni, è possibile utilizzare eparina non standardizzata (standard) durante l'allattamento.

L'efficacia dell'eparina non frazionata (standard) aumenta con l'uso simultaneo con altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici e farmaci antinfiammatori non steroidei.

Gli alcaloidi di Ergot, la tiroxina, la tetraciclina, gli antistaminici e la nicotina riducono l'efficacia dell'eparina non frazionata (standard).

Anticoagulanti: il meccanismo d'azione di droghe, indicazioni e controindicazioni per l'uso

Secondo le statistiche, varie complicanze tromboemboliche (embolia polmonare, trombosi venosa profonda) occupano uno dei posti principali nella struttura della mortalità in Russia. In medicina, gli anticoagulanti sono usati per trattare tali condizioni - sostanze che impediscono la formazione di fibre sottili di fibrina sotto l'influenza di fattori della coagulazione, inibiscono la crescita di un coagulo di sangue già formato e aumentano l'attività degli enzimi fibrinolitici interni (mirati al riassorbimento di un coagulo di sangue).

Attualmente, la classificazione degli anticoagulanti si basa sui punti di applicazione dei loro effetti nel corpo. Ci sono droghe:

• Azione diretta (es. Eparina). Agisci rapidamente, il loro effetto è associato ad un effetto diretto sul sistema di coagulazione del sangue attraverso la formazione di complessi con diversi fattori di coagulazione e l'inibizione delle tre fasi della coagulazione.
• Azione indiretta (antagonisti della vitamina K). Agiscono a lungo, ma dopo un periodo di latenza ("muto"), interrompono l'attivazione dell'enzima coinvolto nella conversione della vitamina K, bloccando in tal modo la produzione di fattori di coagulazione del plasma dipendenti dalla vitamina (II, VII, IX, X).

L'eparina non frazionata (UFH) è una sostanza naturale derivata dagli organi degli animali domestici. Il suo meccanismo d'azione si basa sulla capacità di legarsi all'antitrombina e quindi aumentare la sua capacità di disattivare i fattori di coagulazione IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. La trombina (fattore IIa) è particolarmente sensibile agli effetti del complesso eparina-antitrombina.

L'azione dell'eparina viene effettuata esclusivamente quando somministrata per via parenterale: dopo somministrazione endovenosa, l'attività è immediatamente evidente, quando somministrata per via sottocutanea, dopo 20-60 minuti con una biodisponibilità del 10-40% (cioè, solo questa percentuale della sostanza raggiunge la circolazione sistemica). A causa del fatto che l'eparina non frazionata si lega alle proteine ​​plasmatiche, questo farmaco spesso presenta un effetto anticoagulante imprevedibile. Per creare e mantenere la necessaria concentrazione terapeutica di eparina nel sangue è necessaria la sua somministrazione endovenosa costante o iniezioni sottocutanee regolari, tenendo conto della biodisponibilità. Per controllare il trattamento, è necessario determinare il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), i cui indicatori dovrebbero rimanere nell'intervallo 1.5-2.3 del valore di controllo.

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono eparina non frazionata trattata chimicamente o enzimaticamente. Il meccanismo d'azione è simile a UFG, ma LMWH è significativamente più attivo contro il fattore di coagulazione Xa rispetto alla trombina. Con la somministrazione endovenosa, l'attività massima compare dopo 5 minuti, con somministrazione sottocutanea - dopo 3-4 ore con una biodisponibilità superiore al 90%, quindi, per mantenere un livello stabile di attività anticoagulante plasmatica, a differenza dell'UFH non è necessario eseguire un'infusione endovenosa continua. Il dosaggio del farmaco viene effettuato singolarmente sotto il controllo dell'attività del sangue anti-Xa.

Sodio Fondaparinux è un farmaco che disattiva selettivamente il fattore di coagulazione Xa. La biodisponibilità della sostanza dopo somministrazione sottocutanea è del 100% e l'attività è mantenuta per 17-21 ore, pertanto una singola iniezione sottocutanea è sufficiente per ottenere una concentrazione terapeutica.

La bivalirudina è una sostanza che inibisce direttamente l'attività della trombina, l'unico farmaco di effetto simile registrato per la somministrazione parenterale in Russia. La sua azione è diretta non solo alla trombina che circola nel sangue, ma anche alla trombina all'interno del trombo formato. Il farmaco viene somministrato esclusivamente per via endovenosa e il tempo della sua attività è di soli 25 minuti. Le dosi prescritte sono fisse e non richiedono il monitoraggio dei parametri di coagulazione del sangue.

Eparina sodica (sodio eparina)

Il contenuto

Nome russo

Nome di sostanza latina Eparina sodica

Nome chimico

Estere dell'acido polcterico di mucopolisaccaride

Sostanze farmacologiche di gruppo Eparina sodica

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Caratteristiche della sostanza Eparina sodica

Azione diretta anticoagulante.

Ottenuto dai polmoni del bestiame o dalla mucosa dell'intestino tenue dei maiali. Eparina sodica - polvere amorfa dal bianco al grigio-bruno, inodore, igroscopica. Solubile in acqua e soluzione salina, pH soluzione acquosa all'1% di 6-7,5. Praticamente insolubile in etanolo, acetone, benzene, cloroformio, etere. L'attività è determinata da un metodo biologico secondo la capacità di allungare il tempo di coagulazione del sangue ed espresso in unità di azione.

farmacologia

Si lega all'antitrombina III, provoca cambiamenti conformazionali nella sua molecola e accelera l'integrazione dell'antitrombina III con le proteasi della serina del sistema di coagulazione; di conseguenza, la trombina, l'attività enzimatica dei fattori attivati ​​IX, X, XI, XII, plasmina e callicreina è bloccata.

Lega la trombina; Questa reazione è di natura elettrostatica e dipende in gran parte dalla lunghezza della molecola di eparina; solo una piccola parte della molecola di eparina ha affinità per ATIII, che ne assicura principalmente l'attività anticoagulante. L'inibizione della trombina da parte dell'antitrombina è un processo lento; formazione di un complesso di eparina-ATIII è notevolmente accelerato dal eparina diretto legame parti gamma aminolizilovymi ATIII molecole e causa dell'interazione tra trombina (attraverso serina) ed eparina-ATIII complesso (via arginina); Dopo il completamento della reazione inibizione della trombina eparina viene rilasciato dal complesso eparina-ATIII, e possono essere riutilizzati dal corpo, e le restanti complessi vengono rimossi sistema endoteliale; Si abbassa la viscosità del sangue, riduce la permeabilità vascolare stimolato da bradichinina, istamina e altri fattori endogeni, e quindi impedisce lo sviluppo di stasi; recettori speciali per analoghi dell'eparina endogena sono stati trovati sulla superficie delle cellule endoteliali; L'eparina è adsorbito sulla superficie capace di membrane endoteliali e cellule del sangue, aumentando la loro carica negativa, che impedisce l'adesione e l'aggregazione di trombociti, eritrociti, leucociti; Le molecole di eparina con bassa affinità per ATIII causano l'inibizione dell'iperplasia della muscolatura liscia, incl. a causa di inibizione dell'adesione piastrinica alla inibizione della crescita rilascio del fattore queste cellule, inibiscono l'attivazione di lipoproteina lipasi che ostacolare lo sviluppo di aterosclerosi; Eparina lega alcuni componenti del sistema del complemento e diminuendo la sua attività, inibisce la formazione di co linfociti e immunoglobuline lega istamina, serotonina - tutto questo porta ad effetto anti-allergica; interagisce con il tensioattivo, riducendo la sua attività nei polmoni; ha influenza sul sistema endocrino - sopprime eccessiva sintesi di aldosterone nella corteccia surrenale, si lega epinefrina di modulare la risposta ovarica a stimoli ormonali, migliora l'attività di PTH; a seguito di interazione con gli enzimi possono aumentare l'attività del cervello tirosina idrossilasi, pepsinogeno, DNA polimerasi e riduzione dell'attività della miosina ATPasi, piruvato chinasi, RNA polimerasi, pepsina.

Nei pazienti con malattia coronarica (in combinazione con acido acetilsalicilico), riduce il rischio di sviluppare trombosi acuta della coronaria, infarto del miocardio e morte improvvisa. Riduce la frequenza degli attacchi cardiaci ricorrenti e della mortalità dei pazienti dopo infarto miocardico. Ad alte dosi, è efficace nell'embolismo polmonare e nella trombosi venosa, a piccole dosi - per la prevenzione del tromboembolismo venoso, incl. dopo l'intervento chirurgico; con l'on / nell'introduzione della coagulazione del sangue rallenta quasi immediatamente, con il / m - dopo 15-30 minuti, con s / c - dopo 40-60 minuti, dopo l'inalazione, l'effetto massimo - dopo un giorno; la durata dell'effetto anticoagulante, rispettivamente - 4-5 ore, 6 ore, 8 ore, 1-2 settimane, l'effetto terapeutico - prevenzione della formazione di trombi - dura molto più a lungo. Una deficienza di antitrombina III nel plasma o nel sito di trombosi può limitare l'effetto antitrombotico dell'eparina.

La massima biodisponibilità è indicata in / in introduzione; la biodisponibilità è scarsa a iniezione sc, C_max in plasma è raggiunto in 2-4 ore; T_1/2 dal plasma è 1-2 h; nel plasma, è principalmente in uno stato legato alle proteine; catturato intensivamente dalle cellule endoteliali e dalle cellule del sistema mononucleare dei macrofagi, concentrato nel fegato e nella milza. Modalità di somministrazione inalazione viene assorbita dai macrofagi alveolari, endotelio dei capillari, grandi vasi sanguigni e linfatici: Queste cellule sono il principale sito di deposito eparina da cui viene rilasciato gradualmente, pur mantenendo un certo livello nel plasma; sottoposto a desolforazione sotto l'influenza di N-desulfamidazy e metabolismo piastrinico eparinasi includono eparina in fasi successive; Le molecole desolfatate vengono convertite dall'endoglicosidasi renale in frammenti a basso peso molecolare. L'escrezione avviene attraverso i reni sotto forma di metaboliti, e solo con l'introduzione di dosi elevate possibile l'escrezione invariata. Non passa attraverso la barriera placentare, non viene escreto nel latte materno.

Se applicato localmente, una piccola quantità di eparina viene assorbita dalla superficie della pelle nella circolazione sistemica. C_max notato nel sangue dopo 8 ore dall'applicazione.

Uso di sodio eparina

Parenterale: angina instabile, infarto miocardico acuto; complicazioni tromboemboliche di infarto miocardico, cardiochirurgia, e vasi sanguigni, embolia polmonare (anche per le malattie del venosa periferica) trombosi delle arterie coronarie e trombosi vascolare cerebrale (prevenzione e trattamento); DIC, profilassi e terapia della microtrombosi e della microcircolazione compromessa; trombosi venosa profonda; trombosi della vena renale; sindrome emolitica uremica; fibrillazione atriale (anche accompagnata da embolizzazione), cardiopatia mitrale (prevenzione della trombosi); endocardite batterica; glomerulonefrite; lupus nefrite. Prevenzione della coagulazione del sangue durante metodi extracorporea (circolazione extracorporea durante la chirurgia cardiaca, hemosorbtion, emodialisi, dialisi peritoneale, citaferesi) diuresi forzata; lavaggio di cateteri venosi.

Esterno: la migrazione flebiti (compresa la malattia cronica varicose e ulcere varicose), tromboflebite venosa superficiale, edema locale e l'infiltrazione asettica, complicazioni dopo un intervento chirurgico su vene, ematoma sottocutaneo (anche dopo flebectomia), traumi, lividi di articolazioni, tendini, tessuto muscolare.

Controindicazioni

ipersensibilità; per uso parenterale: diatesi emorragica, emofilia, vasculite, trombocitopenia (compresa una storia di eparina), sanguinamento, leucemia, aumento della permeabilità vascolare, polipi, cancro e lesioni ulcerative gastrointestinali, varici esofagee, grave ipertensione non controllata, endocardite batterica acuta, trauma (craniocerebral in particolare) ha recentemente sottoposto all'intervento chirurgico per gli occhi, il cervello e della colonna vertebrale, gravi al fegato e / o renali.

Per uso esterno: ulcera-necrotica, processi purulenti sulla pelle, violazione traumatica dell'integrità della pelle.

Restrizioni all'uso di

Per uso esterno: aumento della tendenza al sanguinamento, trombocitopenia.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Durante la gravidanza e durante l'allattamento al seno è possibile solo secondo indicazioni severe.

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - C.

Effetti collaterali di sodio eparina

Dal sistema nervoso e dagli organi sensoriali: vertigini, mal di testa.

Dal lato del sistema cardiovascolare e del sangue (formazione del sangue, emostasi): trombocitopenia (6% dei pazienti) - precoce (2-4 giorni di trattamento) e tardiva (autoimmune), in rari casi con esito letale; complicazioni emorragiche - sanguinamento dal tratto gastrointestinale o delle vie urinarie, emorragie retroperitoneali nelle ovaie, ghiandole surrenali (con sviluppo di insufficienza surrenalica acuta).

Da parte degli organi dell'apparato digerente: perdita di appetito, nausea, vomito, diarrea, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue.

Reazioni allergiche: iperemia cutanea, febbre da farmaci, orticaria, rash, prurito, broncospasmo, reazioni anafilattoidi, shock anafilattico.

Altri: con uso prolungato - alopecia, osteoporosi, calcificazione dei tessuti molli, inibizione della sintesi di aldosterone; reazioni di iniezione - irritazione, ematoma, dolore quando somministrato.

Se applicato localmente: vampate di calore, reazioni allergiche.

interazione

L'efficacia di eparina sodica migliorata acetilsalicilico acido, destrano, fenilbutazone, ibuprofene, indometacina, dipiridamolo, idrossiclorochina, warfarin, dicumarolo - aumentato rischio di sanguinamento (nell'uso combinato cautela) declina - glicosidi cardiaci, tetracicline, nicotina, antistaminici, variazioni - nicotina L'acido.

L'uso combinato di eparina sodica (anche sotto forma di gel) con anticoagulanti indiretti può causare l'allungamento della PT. Il rischio di sanguinamento aumenta se associato a diclofenac e ketorolac quando somministrato per via parenterale (evitare la combinazione, inclusa l'eparina a basse dosi). Clopidogrel aumenta il rischio di sanguinamento.

Via di somministrazione

Sostanza Precauzioni Sodio eparina

È richiesto un monitoraggio costante del tempo di coagulazione del sangue; la cancellazione dovrebbe essere effettuata gradualmente.

Se applicato esternamente, non deve essere applicato su ferite aperte o mucose. Il gel non viene prescritto contemporaneamente a FANS, tetracicline, farmaci antistaminici.

Eparina non frazionata (UFG)

Qual è il posto generale dell'UFG? L'UFG è tradizionalmente uno dei principali farmaci antitrombotici. L'UFH è un mucopolisaccaride eterogeneo, che ha un effetto complesso e multiforme sui meccanismi della coagulazione e sui vasi sanguigni. Effetti principali: interazione con antitrombina III e trombina (noto anche come fattore di coagulazione IIa), che porta ad una diminuzione nell'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina (richiesta per ACS, PCI, trombosi venosa).

Qual è il meccanismo d'azione dell'UFG? Gli effetti di UFH sono dose dipendenti e includono:

· Il legame dell'antitrombina III al segmento pentasaccaride dell'UFH, che porta all'attivazione dell'antitrombina, il legame della trombina (effetto antitrombina indiretto). Questo, a sua volta, porta ad una diminuzione nell'attivazione e aggregazione piastrinica, una diminuzione nell'interazione della trombina con fibrinogeno (e una diminuzione della formazione di fibrina);

· Simultaneamente - il legame della trombina al segmento 13-saccaride di UFH. Questo riduce l'attività della trombina (effetto diretto dell'antitrombina), riduce l'attivazione e l'aggregazione delle piastrine, riduce l'interazione della trombina con il fibrinogeno;

· Il complesso di eparina-antitrombina blocca i fattori di coagulazione Xa, IXa e XIa;

· L'antitrombina attivata inibisce un numero di altre proteasi della coagulazione.

A causa di questi effetti, l'UFG è in grado di prevenire il verificarsi di coaguli di sangue e il loro aumento di dimensioni.

Quali sono i vantaggi e gli svantaggi dell'UFG? Sono riassunti nella tabella 24.

Tabella 24. Vantaggi e svantaggi dell'UFG

Nota: APTTV - tempo di tromboplastina parziale attivato

Quali dosi di UFH è usata? Dosaggio UFG presentato nella tabella 25.

Anticoagulanti: farmaci essenziali

Complicazioni causate dalla trombosi dei vasi sanguigni - la principale causa di morte nelle malattie cardiovascolari. Pertanto, in cardiologia moderna, grande importanza è attribuita alla prevenzione dello sviluppo di trombosi ed embolia (occlusione) dei vasi sanguigni. La coagulazione del sangue nella sua forma più semplice può essere rappresentata dall'interazione di due sistemi: piastrine (cellule responsabili della formazione di un coagulo di sangue) e proteine ​​disciolte nel plasma sanguigno - fattori di coagulazione sotto l'azione di cui si forma la fibrina. Il trombo risultante è costituito da un conglomerato di piastrine impigliato in fili di fibrina.

Due gruppi di farmaci sono usati per prevenire la formazione di coaguli di sangue: agenti antipiastrinici e anticoagulanti. Gli agenti antipiastrinici inibiscono la formazione di coaguli piastrinici. Gli anticoagulanti bloccano le reazioni enzimatiche che portano alla formazione di fibrina.

Nel nostro articolo considereremo i principali gruppi di anticoagulanti, indicazioni e controindicazioni al loro uso, effetti collaterali.

classificazione

A seconda del punto di applicazione, si distinguono gli anticoagulanti dell'azione diretta e indiretta. Gli anticoagulanti diretti inibiscono la sintesi della trombina, inibiscono la formazione di fibrina dal fibrinogeno nel sangue. Gli anticoagulanti indiretti inibiscono la formazione di fattori di coagulazione del sangue nel fegato.

Coagulanti diretti: eparina e suoi derivati, inibitori diretti della trombina, nonché inibitori selettivi del fattore Xa (uno dei fattori di coagulazione del sangue). Gli anticoagulanti indiretti includono antagonisti della vitamina K.

1. Antagonisti della vitamina K:
   • Phenindione (fenilina);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocumarolo (syncumar).
2. Eparina e suoi derivati:
   • eparina;
   • Antitrombina III;
   • Dalteparina (fragmin);
   • Enoxaparina (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparina (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Inibitori diretti della trombina:
   • Bivalirudina (angiox);
   • Dabigatran etexilato (Pradax).
4. Inibitori selettivi del fattore Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti della vitamina K

Gli anticoagulanti indiretti sono la base per la prevenzione delle complicanze trombotiche. La loro forma di compresse può essere assunta a lungo in regime ambulatoriale. È stato dimostrato che l'uso di anticoagulanti indiretti riduce l'incidenza delle complicanze tromboemboliche (infarto, ictus) nella fibrillazione atriale e la presenza di una valvola cardiaca artificiale.

La fenilina non è attualmente utilizzata a causa dell'alto rischio di effetti indesiderati. Sincumar ha un lungo periodo di azione e si accumula nel corpo, quindi è usato raramente a causa della difficoltà di controllare la terapia. Il farmaco più comune dal gruppo di antagonisti della vitamina K è il warfarin.

Il warfarin si differenzia dagli altri anticoagulanti indiretti per il suo effetto iniziale (10-12 ore dopo l'ingestione) e dalla rapida cessazione degli effetti indesiderati a dosi inferiori o ritiro del farmaco.

Il meccanismo d'azione è associato all'antagonismo di questo farmaco e vitamina K. La vitamina K è coinvolta nella sintesi di alcuni fattori di coagulazione del sangue. Sotto l'influenza del warfarin, questo processo viene interrotto.

Il warfarin è stato prescritto per prevenire la formazione e la crescita di coaguli di sangue venoso. È usato per la terapia a lungo termine per la fibrillazione atriale e in presenza di un trombo intracardiaco. In queste condizioni, il rischio di infarti e ictus associati al blocco dei vasi sanguigni con coaguli distaccati è significativamente aumentato. L'uso di warfarin aiuta a prevenire queste gravi complicanze. Questo farmaco è spesso usato dopo infarto miocardico al fine di prevenire la catastrofe re-coronarica.

Dopo le valvole cardiache protesiche, l'assunzione di warfarin è necessaria per almeno diversi anni dopo l'intervento. È l'unico anticoagulante usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue sulle valvole cardiache artificiali. L'assunzione costante di questo medicinale è necessaria per alcuni casi di trombofilia, in particolare della sindrome antifosfolipidica.

Il warfarin è prescritto per cardiomiopatie dilatate e ipertrofiche. Queste malattie sono accompagnate dall'espansione delle cavità del cuore e / o ipertrofia delle sue pareti, che crea i prerequisiti per la formazione di trombi intracardiaci.

Durante il trattamento con warfarin, è necessario valutare la sua efficacia e sicurezza monitorando l'INR - il rapporto normalizzato internazionale. Questo indicatore è stimato ogni 4 - 8 settimane di ammissione. Sullo sfondo del trattamento, l'INR dovrebbe essere 2.0 - 3.0. Mantenere un valore normale di questo indicatore è molto importante per la prevenzione del sanguinamento, da un lato, e l'aumento della coagulazione del sangue, dall'altro.

Alcuni cibi ed erbe aumentano gli effetti del warfarin e aumentano il rischio di sanguinamento. Questi sono mirtilli rossi, pompelmo, aglio, radice di zenzero, ananas, curcuma e altri. Indebolire l'effetto anticoagulante della sostanza medicinale contenuta nelle foglie di cavolo, cavoletti di Bruxelles, cavoli cinesi, barbabietole, prezzemolo, spinaci, lattuga. I pazienti che assumono warfarin, non possono rifiutare questi prodotti, ma li assumono regolarmente in piccole quantità per evitare improvvise fluttuazioni del farmaco nel sangue.

Gli effetti collaterali includono sanguinamento, anemia, trombosi locale, ematoma. L'attività del sistema nervoso può essere interrotta con lo sviluppo di affaticamento, mal di testa, disturbi del gusto. A volte ci sono nausea e vomito, dolore addominale, diarrea, disfunzione epatica. In alcuni casi, la pelle è interessata, appare una tintura viola delle dita dei piedi, parestesie, vasculite e freddolosità delle estremità. Una reazione allergica può svilupparsi sotto forma di prurito, orticaria, angioedema.

Il warfarin è controindicato in gravidanza. Non dovrebbe essere prescritto per qualsiasi condizione associata alla minaccia di sanguinamento (trauma, chirurgia, ulcerazione di organi interni e pelle). Non usarlo per aneurismi, pericardite, endocardite infettiva, ipertensione grave. Una controindicazione è l'impossibilità di un adeguato controllo di laboratorio a causa dell'inaccessibilità del laboratorio o delle caratteristiche della personalità del paziente (alcolismo, mancanza di organizzazione, psicosi senile, ecc.).

eparina

Uno dei principali fattori che impediscono la coagulazione del sangue è l'antitrombina III. L'eparina non frazionata si lega ad essa nel sangue e aumenta l'attività delle sue molecole diverse volte. Di conseguenza, le reazioni mirate alla formazione di coaguli di sangue nelle navi sono soppresse.

L'eparina è stata usata per più di 30 anni. In precedenza, è stato somministrato per via sottocutanea. Ora si ritiene che l'eparina non frazionata debba essere somministrata per via endovenosa, il che facilita il controllo sulla sicurezza e l'efficacia della terapia. Per la somministrazione sottocutanea sono raccomandate eparine a basso peso molecolare, di cui parleremo in seguito.

L'eparina è più comunemente usata per prevenire le complicanze tromboemboliche nell'infarto miocardico acuto, compresa la trombolisi.

Il controllo di laboratorio comprende la determinazione del tempo parziale di coagulazione della tromboplastina attivata. Sullo sfondo del trattamento con eparina dopo 24-72 ore, dovrebbe essere 1,5-2 volte superiore a quello iniziale. È anche necessario controllare il numero di piastrine nel sangue in modo da non perdere lo sviluppo di trombocitopenia. Tipicamente, la terapia con eparina dura da 3 a 5 giorni con una riduzione graduale della dose e ulteriore cancellazione.

L'eparina può causare la sindrome emorragica (sanguinamento) e la trombocitopenia (una diminuzione del numero di piastrine nel sangue). Con l'uso prolungato di esso in grandi dosi, è probabile lo sviluppo di alopecia (alopecia), osteoporosi e ipoaldosteronismo. In alcuni casi, si verificano reazioni allergiche, nonché un aumento del livello di alanina aminotransferasi nel sangue.

L'eparina è controindicata nella sindrome emorragica e trombocitopenia, ulcera gastrica e ulcera duodenale, sanguinamento dal tratto urinario, pericardite e aneurisma acuto del cuore.

Eparina a basso peso molecolare

Daltaparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, sulodexide, bemiparina sono ottenuti da eparina non frazionata. Si differenziano da quest'ultimo da una dimensione molecolare più piccola. Questo aumenta la sicurezza dei farmaci. L'azione diventa più lunga e più prevedibile, quindi l'uso di eparine a basso peso molecolare non richiede il controllo di laboratorio. Può essere eseguito usando dosi fisse - siringhe.

Il vantaggio delle eparine a basso peso molecolare è la loro efficacia quando somministrate per via sottocutanea. Inoltre, hanno un rischio significativamente inferiore di effetti collaterali. Pertanto, attualmente, i derivati ​​di eparina sostituiscono l'eparina dalla pratica clinica.

Le eparine a basso peso molecolare sono utilizzate per prevenire le complicanze tromboemboliche durante le operazioni chirurgiche e la trombosi venosa profonda. Sono utilizzati nei pazienti che si trovano a riposo a letto e hanno un alto rischio di tali complicanze. Inoltre, questi farmaci sono ampiamente prescritti per l'angina instabile e l'infarto del miocardio.

Le controindicazioni e gli effetti avversi di questo gruppo sono gli stessi dell'Eparina. Tuttavia, la gravità e la frequenza degli effetti collaterali sono molto minori.

Inibitori diretti della trombina

Gli inibitori diretti della trombina, come suggerisce il nome, inattivano direttamente la trombina. Allo stesso tempo, inibiscono l'attività piastrinica. L'uso di questi farmaci non richiede il monitoraggio di laboratorio.

La bivalirudina viene somministrata per via endovenosa nell'infarto miocardico acuto per prevenire complicanze tromboemboliche. In Russia, questo farmaco non è stato ancora usato.

Dabigatran (pradaksa) è un agente in compresse per ridurre il rischio di trombosi. A differenza del warfarin, non interagisce con il cibo. La ricerca su questo farmaco è in corso, con una forma costante di fibrillazione atriale. Il farmaco è approvato per l'uso in Russia.

Inibitori selettivi del fattore Xa

Fondaparinux si lega all'antitrombina III. Un tale complesso inattiva intensamente il fattore X, riducendo l'intensità della formazione di trombi. È nominato per via sottocutanea nella sindrome coronarica acuta e nella trombosi venosa, inclusa l'embolia polmonare. Il farmaco non causa trombocitopenia e non porta all'osteoporosi. Non è richiesto il controllo di laboratorio della sua sicurezza.

Fondaparinux e bivalirudina sono particolarmente indicati nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento. Riducendo la frequenza dei coaguli di sangue in questo gruppo di pazienti, questi farmaci migliorano significativamente la prognosi della malattia.

Fondaparinux è raccomandato per l'uso nell'infarto miocardico acuto. Non può essere utilizzato solo con angioplastica, in quanto aumenta il rischio di coaguli di sangue nei cateteri.

Sperimentazioni cliniche di inibitori del fattore Xa sotto forma di compresse.

Gli effetti indesiderati più frequenti comprendono anemia, sanguinamento, dolore addominale, mal di testa, prurito, aumento dell'attività delle transaminasi.

Controindicazioni - sanguinamento attivo, grave insufficienza renale, intolleranza ai componenti del farmaco e endocardite infettiva.

Eparina standard (non frazionata) e eparina a basso peso molecolare (frazionata).

Le proprietà anticoagulanti dell'eparina sono state conosciute dall'inizio del secolo scorso (J. McLean, 1916). A metà del secolo scorso, è stato scoperto che un cofattore di plasma, l'antitrombina (U.Abildgaard, 1968), è necessario per la manifestazione dell'attività dell'anticoagulante con eparina. L'effetto anticoagulante dell'eparina inizia con l'interazione di eparina e antitrombina. Questa interazione è schematicamente rappresentata in fig. 5

Figura 5. Schema dell'azione anticoagulante di eparina.

L'eparina è un mucopolisaccaride altamente solfatato. In composizione, ha una struttura eterogenea per dimensioni di molecole, attività anticoagulante e proprietà farmacocinetiche. Le molecole di eparina sono nel range di peso molecolare da 3.000 a 30.000 Sì, con una media di 15.000 (Fig. 6).

Figura 6. Distribuzione di eparina e LMWH in peso molecolare. LMWH - Eparina a basso peso molecolare.

Solo circa un terzo delle molecole di eparina ha una sequenza pentasaccaridica unica ed è questa la frazione responsabile della maggior parte dell'effetto anticoagulante dell'eparina. Le catene di eparina con l'assenza di questa sequenza di pentasaccaridi hanno una minima attività anticoagulante quando si prescrive l'eparina in dosi terapeutiche.

Dopo essere entrato nel flusso sanguigno, oltre all'antitrombina, l'eparina si lega a un numero di proteine ​​plasmatiche e la sua attività anticoagulante diminuisce. Questo meccanismo spiega le differenze nella risposta anticoagulante all'eparina tra i pazienti con complicanze tromboemboliche e il fenomeno della resistenza all'eparina. L'eparina si lega anche alle cellule endoteliali e ai macrofagi, cosa che complica ulteriormente la sua farmacocinetica. Il legame dell'eparina con il fattore di von Willebrand inibisce la funzione dipendente dal fattore delle piastrine.

L'efficacia dell'eparina nel trattamento iniziale della TVP dipende in modo critico dalla dose. Sulla base dei risultati di studi randomizzati, è stato dimostrato che i pazienti nei quali il trattamento è iniziato con basse dosi avevano una maggiore incidenza di recidiva trombotica rispetto a quelli in cui il trattamento iniziava con dosi elevate. La via di somministrazione raccomandata per l'UFH nel trattamento della TVP è endovenosa. Nei pazienti che ricevono eparina per via endovenosa, la trombosi ricorrente si sviluppa meno frequentemente di quella sottocutanea in pazienti che ricevono eparina a causa della minore biodisponibilità di eparina sottocutanea.

Le eparine a basso peso molecolare sono ottenute da eparina mediante depolimerizzazione chimica o enzimatica. Il peso di LMWH è circa 1/3 del peso di eparina non frazionata. Il peso molecolare medio di LMWH varia da 4.000 a 5.000. Come l'eparina, LMWH mostra il suo principale effetto anticoagulante accelerando l'inibizione associata all'antitrombina dei fattori della coagulazione. LMWH hanno vantaggi farmacocinetici rispetto all'eparina. Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità di LMWH è circa del 90% e l'effetto anticoagulante è più prevedibile rispetto all'eparina. L'emivita di LMWH dopo somministrazione sottocutanea è da 3 a 6 ore ed è dose-dipendente. I principali farmaci di questo gruppo sono la dalteparina (fragmin), l'enoxaparina sodica (clexano), il suproparina di calcio (fraxiparin).Tutti i LMWH sono prodotti utilizzando diversi metodi di depolimerizzazione, diversi tipi di LMWH differiscono tra loro almeno lungo la catena, proprietà farmacocinetiche, attività anticoagulante e raccomandati regimi di dosaggio. Questi farmaci non sono intercambiabili nel dosaggio.

Fondaparinux. Agli inizi degli anni '80 del secolo scorso, sono stati avviati studi sulla sintesi dei frammenti di eparina più attivi contenenti pentasaccaride, necessari per legarsi all'antitrombina. Nel 1987, Atha D. H. e colleghi hanno pubblicato la scoperta dei residui della catena del pentasaccaride, che ha determinato soprattutto la sua alta attività. Questi studi hanno avviato lo sviluppo di fondaparinux. È stato creato un analogo sintetico del pentasaccaride legante l'antitrombina, trovato in eparina e LMWH. La sua struttura è stata modificata per aumentare l'affinità per l'antitrombina, che ha aumentato la sua attività e l'emivita. Il pentasaccaride sintetico risultante, fondaparinux, aveva un peso molecolare di 1.728.

Fondaparinux determina una risposta anticoagulante prevedibile e mostra una farmacocinetica lineare quando somministrata per via sottocutanea in dosi da 2 a 8 mg o per via endovenosa da 2 a 20 mg. Il legame di Fondaparinux ad altre proteine ​​plasmatiche ad eccezione dell'antitrombina è minimo. La maggior parte del farmaco è associata all'antitrombina.

A causa della sua quasi completa biodisponibilità dopo somministrazione sottocutanea, la prevedibilità della risposta anticoagulante, la lunga emivita di fondaparinux può essere somministrata una volta al giorno per via sottocutanea a dosi fisse senza monitorare il sistema di coagulazione. Fondaparinux è quasi completamente dipendente dall'escrezione renale, quindi il renale è una controindicazione al suo utilizzo.

Controindicazioni alla nomina di NFG e NMG. Allergia e idiosincrasia; diatesi emorragica; conta piastrinica nel sangue 150 kg, indice di massa corporea> 50 kg / m2). In gravidanza, il miglior approccio al dosaggio di LMWH non è definito. È possibile aumentare la dose in base all'aumento di peso della donna incinta o rivedere la dose ogni 1-3 mesi, tenendo conto dell'attività anti-Xa nel sangue. Nei pazienti con grave insufficienza renale, la dose giornaliera terapeutica di LMWH deve essere ridotta della metà. Secondo gli esperti, in caso di insufficienza renale grave o di una massa corporea molto bassa, una dose preventiva di metà della LMH è ridotta della metà e nei pazienti con sovrappeso - un aumento del 25%.

Trombocitopenia indotta da eparina. Con l'introduzione di UFG o LMWH, è possibile una diminuzione del numero di piastrine nel sangue. Questo di solito è un fenomeno benigno che non ha conseguenze cliniche e scompare quando l'eparina viene interrotta. Tuttavia, se il contenuto di piastrine diminuisce di almeno il 50% dal livello iniziale e / o è inferiore a 100 · 109 / l, si può sospettare la presenza di trombocitopenia immune. In questo caso, dovresti interrompere qualsiasi somministrazione di eparina ed eseguire un'angioscansione ecografica delle vene degli arti inferiori per cercare la TVP. Dopo il ripristino del conteggio delle piastrine nel sangue, è possibile passare all'AVK, iniziando il loro utilizzo a basse dosi (per warfarin non superiore a 5 mg / die).

La trombocitopenia immunitaria si verifica in genere 5-14 giorni dopo l'inizio dell'eparina, ma può verificarsi prima nei pazienti che hanno recentemente ricevuto eparina. La sua comparsa è più frequente quando si utilizza l'UFH, nelle donne e nei pazienti chirurgici (rispetto ai non chirurgici). Per la rilevazione tempestiva della trombocitopenia immune, è necessario monitorare regolarmente il contenuto di piastrine nel sangue:

- con l'introduzione di dosi profilattiche o terapeutiche di eparina - almeno ogni altro giorno dal 4 ° al 14 ° giorno di trattamento o fino a quando il farmaco non viene ritirato prima;

- se l'eparina è stata somministrata al paziente nei successivi 3,5 mesi, la prima determinazione del numero di piastrine deve essere effettuata entro le 24 ore successive all'inizio dell'eparina e per qualsiasi deterioramento entro mezz'ora dopo somministrazione endovenosa di UFH - immediatamente.

Sodio di Fondaparinux

Il pentasaccaride sintetico fondaparinux (Arixtra ®) deve essere somministrato sotto la pelle dell'addome 1 volta al giorno. Non è necessario controllare il livello di attività anti-Xa e il numero di piastrine nel sangue. Il farmaco viene escreto dai reni ed è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min. Fondaparinux non ha antidoto.

Antagonisti della vitamina K

Gli antagonisti della vitamina K o gli anticoagulanti ad azione indiretta si riferiscono a tali farmaci angitrombotici che hanno un effetto che interrompe la formazione nel fegato della forma attiva di vitamina K necessaria per la sintesi dei precursori della protrombina e di altri fattori della coagulazione (fattori VII, IX e X). Secondo il meccanismo d'azione, gli anticoagulanti indiretti sono antagonisti competitivi della vitamina K1.

Le proprietà anticoagulanti delle cumarine sono state scoperte per caso. All'inizio del 20 ° secolo in America del Nord, è stata notata una nuova malattia del bestiame, che si è manifestata come un sanguinamento grave, a volte spontaneamente in via di sviluppo, e più spesso dopo gli infortuni. Nel 1924, il veterinario canadese F. Schofield stabilì un legame tra il sanguinamento delle mucche e l'uso del trifoglio colpito dalla muffa come mangime. Nel 1939, K. Link et al. identificato la prima sostanza della serie cumarina - dicumarolo, che ha causato la cosiddetta "malattia del trifoglio dolce" nelle mucche. Nel 1940, Dicumarol fu sintetizzato e nel 1941 fu studiato per la prima volta negli esseri umani. Da allora sono state sintetizzate centinaia di derivati ​​di dicarolo, alcuni dei quali sono ampiamente usati come veleni per topi. Dagli anni '50, gli anticoagulanti indiretti sono stati ampiamente utilizzati per il trattamento e la prevenzione della trombosi venosa.

Tra gli anticoagulanti indiretti, il gruppo principale è costituito da derivati ​​cumarinici. Negli ultimi anni, il warfarin è diventato il farmaco di scelta per la terapia anticoagulante orale in molti paesi in tutto il mondo. Dopo somministrazione orale, il warfarin è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno di individui sani viene rilevata dopo 60-90 minuti. La durata dell'azione anticoagulante è di 4-5 giorni. Il warfarin è quasi completamente legato alle proteine ​​plasmatiche e solo l'1-3% del warfarin libero influenza la conversione della vitamina K nel fegato.

Controindicazioni. Controindicazioni assolute: allergia e idiosincrasia, gravidanza, ictus emorragico nella storia, diatesi emorragica, conta piastrinica nel sangue