La fenilin inibisce l'attività dei componenti del complesso protrombinico formato nel fegato. La sostanza farmaceutica attiva del farmaco - il fenindione, oltre all'effetto anticoagulante, riduce il contenuto di lipidi.
Il farmaco è disponibile sotto forma di compresse, può essere utilizzato a casa per il trattamento e la prevenzione di malattie causate dalla formazione di coaguli di sangue. L'intero periodo di trattamento deve essere monitorato da indicatori di protrombina.
Il prezzo medio di un farmaco da un produttore ucraino è di circa 200 rubli. Recensioni di fenilina indicano una buona efficacia del farmaco. Pazienti dicono che i parametri ottimali di coagulazione del sangue possono essere mantenuti alla dose corretta selezione per una specifica malattia, ma il farmaco provoca spesso sanguinamento nasale, ematoma sottocutaneo.
Proprietà farmacologiche
Nel processo di coagulazione del sangue comporta sostanza (protrombina, F VII, IX, X), che non è possibile sintesi K. Il farmaco viene rapidamente assorbito senza vitamine, supera la barriera tra il sangue e il fegato si accumulano nei tessuti.
Il farmaco blocca la sintesi della forma attiva della vitamina K, diminuendo in tal modo la produzione di fattori di coagulazione, è prolungata tempo di protrombina e tromboplastina.
Il fegato contiene un apporto di vitamina K, quindi l'azione della fenilina si sviluppa lentamente. La diminuzione dei fattori di coagulazione è più pronunciata dopo 30 ore.
Indicazioni per l'uso
Il farmaco Fenilin è destinato alla prevenzione e al trattamento di:
- Tromboflebite.
- PE.
- Trombosi postoperatoria
- Ictus embolico.
- Complicazioni tromboemboliche dopo un attacco di cuore.
Per uso continuo, il farmaco viene prescritto dopo i vasi sanguigni protesici, le valvole cardiache, il posizionamento dello stent.
Controindicazioni
Il medicinale per ridurre i coaguli di sangue non viene assunto durante le mestruazioni, la gravidanza, l'allattamento al seno, l'anemia, dopo recenti interventi chirurgici e il parto.
Il farmaco è assolutamente controindicato in:
- Aneurisma.
- Emofilia, disfunzione piastrinica.
- Diatesi emorragica.
- Cirrosi epatica.
- Aumento della permeabilità vascolare.
- Disfunzione epatica
- Infiammazione del pericardio
- Lesioni ulcerative del tubo digerente.
- Tumori maligni
La fenilina, secondo le istruzioni, non è prescritta a pazienti con un livello di protrombina fino al 70%, quelli che non hanno l'opportunità di fare esami o monitorare in modo indipendente gli indicatori di coagulazione.
Con l'età aumenta la sensibilità all'effetto anticoagulante. Per ridurre il rischio di sanguinamento, soprattutto con attenzione è necessario raccogliere la dose dei pazienti più anziani.
Effetti collaterali
Con la dose sbagliata, l'uso a lungo termine può causare sanguinamento del tratto digestivo, emorragia nei muscoli, sanguinamento vaginale. Per evitare gravi conseguenze, il sangue viene regolarmente esaminato per il tasso di formazione di coaguli (INR).
In rari casi, il livello degli enzimi epatici aumenta, appare l'ittero.
Gli organi del tubo digerente della pillola spesso reagiscono con nausea, diarrea, vomito. Molto raramente, l'assunzione del farmaco distrugge l'emopoiesi del midollo osseo. Il numero di granulociti, i leucociti diminuisce.
Gli effetti indesiderati più frequenti che si verificano con il trattamento con Finilin sono:
- Reazioni allergiche cutanee.
- Mal di testa.
- Sanguinamento non complicato dalla bocca, naso.
- Una piccola quantità di sangue nelle urine.
È importante! Grandi dosi di alcol in combinazione con Finilin sovraccaricano il fegato, possono provocare cirrosi e epatite tossica.
Interazione farmacologica
Azione ridurre fenilina: barbiturici, Meprobamato, farmaci che aumentano la velocità di produzione di urina e neutralizzato con acido cloridrico, vitamine C e K, contraccettivi orali, ginseng e iperico.
L'uso del farmaco con FANS, aspirina, antibiotici penicillina, aumenta il rischio di sanguinamento. Azione fenilina aumentare: trombolitici, analgesici narcotici, antibiotici, steroidi, omeprazolo, metronidazolo, antidepressivi triciclici, angelica, salvia, ginkgo biloba.
Il paziente deve dire al medico quali farmaci prende per selezionare la dose di fenilina e consultare anche quando sceglie i complessi vitaminici, le erbe medicinali.
Metodo di utilizzo
La quantità giornaliera di farmaci per ciascun paziente viene selezionata individualmente, tenendo conto degli indicatori dell'INR.
Iniziare il trattamento con una piccola dose di 0,12-0,18 g, che è diviso in 3-4 dosi. Il secondo giorno, la quantità del farmaco viene ridotta a 0,09-0,15 g, quindi viene assunta in 0,03-0,06 g in due dosi. La dose giornaliera non deve superare 0,2 grammi. Il dosaggio può variare dal livello di protrombina. La PTI viene mantenuta al 40-60%. Un indicatore inferiore al 40% è considerato pericoloso e il farmaco viene cancellato.
Per prevenire le complicanze tromboemboliche assumere 0,03 g al giorno. La fenilina, come indicato dalle istruzioni per l'uso, con trombosi acuta si consiglia di assumere con eparina. La terapia anticoagulante viene eseguita con uno studio obbligatorio del tasso di formazione di coaguli. Nella decisione di annullare il farmaco, la dose viene ridotta gradualmente. Il farmaco deve essere annullato pochi giorni prima dell'intervento chirurgico.
Non cambiare la dose da soli. L'overdose si manifesta con emorragia e sanguinamento. Il tempo di protrombina viene normalizzato somministrando vitamina K. In caso di emorragia massiva, viene utilizzato il plasma.
Caratteristiche dell'applicazione
Durante terapia di anticoagulante, è necessario evitare iniezioni intramuscolari, limita occupazioni a sport traumatici.
È necessario contattare il medico se si verificano i seguenti sintomi:
- Bleeding.
- Feci di colore nero.
- Sangue nelle urine.
- Mestruazioni abbondanti.
- Macchie sul peritoneo, fianchi.
- Ematomi che si verificano senza una causa.
L'effetto della fenilina influisce su alcuni alimenti. Escluderli completamente dalla dieta non è necessario, solo per ridurre il consumo.
Un sacco di vitamina K si trova nelle verdure verdi: spinaci, crescione, piselli, cavoli, broccoli. È necessario limitare:
- Tè verde e nero.
- Soia e olio d'oliva
- Vitello, agnello
- Fegato di manzo
- Fragole, mirtilli rossi.
- Prezzemolo, verde e cipolle
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Sincumar ha le stesse controindicazioni, forma di rilascio ed effetti collaterali. All'atto di uso è necessario osservare la precauzione. Il farmaco è 2,5 volte più costoso della fenilina.
Simile in effetti, il warfarin è meno tossico, ma sono necessari anche il monitoraggio della coagulazione e l'aggiustamento del dosaggio. Il farmaco viene prodotto in Danimarca, Russia, negli Stati baltici, differisce in termini di costi. Molti pazienti preferiscono compresse danesi. Il prezzo di Warfarin Nycomed 2.5 numero 100 circa 180 rubli.
Xarelto è un diverso meccanismo d'azione, inibisce l'enzima che attiva la protrombina. Xarelto provoca anche effetti avversi, ma ha meno controindicazioni, è compatibile con quasi tutti i farmaci comunemente usati. A richiesta non è richiesto il monitoraggio degli indicatori di coagulabilità. L'unico lato negativo è il prezzo elevato. Cento pillole costano circa 9 mila rubli.
Non è raccomandato cambiare il medicinale senza consultazione. Se è necessario sostituire Fenilina, il medico seleziona analoghi e dosaggio. Per la maggior parte dei pazienti, Xarelto non è disponibile a causa dei costi.
Cosa è meglio Fenilin o Warfarin? Entrambi i farmaci agiscono allo stesso modo, la terapia viene eseguita con il controllo obbligatorio della coagulazione.
Il problema di scegliere un anticoagulante per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale
EL Dolgova, I.M. Sokolov, Yu.G. Schwarz, Saratov State Medical University, Saratov State Medical University VI Razumovsky Ministero della Sanità della Russia
Questa recensione riassume la letteratura sul problema delle complicanze tromboemboliche nella fibrillazione atriale non-valvolare, le peculiarità della terapia anticoagulante in questa malattia e le difficoltà che sorgono quando si sceglie un farmaco per la prevenzione di ictus.
Fibrillazione atriale: rilevanza
La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia più comune nella pratica clinica, che rappresenta circa un terzo dei ricoveri per aritmie cardiache [1,2]. La sua frequenza di insorgenza nella popolazione generale è dell'1-2%; e questa cifra è destinata ad aumentare nei prossimi 50 anni [3,4].
Complicazioni tromboemboliche della fibrillazione atriale
AF è associata ad un aumentato rischio di morte, ictus e altre complicazioni tromboemboliche (TEC), il deterioramento della qualità della vita, diminuzione della tolleranza allo sforzo, e la disfunzione del ventricolo sinistro (LV). La mortalità nei pazienti con AF è raddoppiata, indipendentemente da altri predittori di morte noti [1,5,6,7].
Il rischio di sviluppare ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale è del 15% all'anno e il rischio aumenta anche con l'AF asintomatica. [1,5,8,9]. La percentuale di ictus associati all'aritmia nella coorte totale causa ictus dal 7 al 37% e aumenta marcatamente nella vecchiaia. È noto che ogni quarto paziente con fibrillazione atriale rivela segni di ictus acuto dopo risonanza magnetica. Di conseguenza, esiste una relazione "inversa" tra queste malattie. Pertanto, l'incidenza della fibrillazione atriale nei pazienti con ictus criptogenetico è compresa tra 8 e 12%. In questo contesto, il monitoraggio giornaliero dell'ECG è raccomandato per tutti i pazienti con ictus.
Nella maggior parte dei casi, la causa delle complicanze tromboemboliche della FA senza danneggiare l'apparato cardiaco del cuore è la trombosi dell'atrio sinistro e più spesso l'orecchio [10-12].
Stratificazione del rischio di complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale
La stratificazione del rischio di studi di fattibilità può certamente contribuire ad alleviare il carico di fibrillazione atriale associata al tromboembolismo [13]. L'identificazione dei fattori clinici associati al rischio di ictus ha portato allo sviluppo di varie scale per valutare la probabilità del suo sviluppo. La più semplice e adatta alla vita reale è la scala CHADS2 [13], che si basa sul punteggio dei fattori di rischio nei pazienti con AF non valvolare. Questa scala è raccomandata per la valutazione iniziale del rischio di ictus in un paziente con FA non valvolare [5].
Nel 2010, la scala CHADS2 è stata modificata e sono stati aggiunti un numero di nuovi fattori di rischio di ictus. Una nuova scala per la valutazione del rischio di ictus è chiamata CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASs è l'abbreviazione inglese di fattori di rischio ictus, ictus / TIA / tromboembolia sistemica, insufficienza cardiaca, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete, ictus, malattia vascolare, età 65-74 anni di età e il sesso femminile. In base a questa scala, vengono valutati 2 punti: ictus / TIA e età ≥75 anni. Il resto dei fattori di rischio - di età 65-74 anni, l'ipertensione, il diabete, l'insufficienza cardiaca, la presenza di malattia vascolare (infarto del miocardio, la presenza di placche aterosclerotiche nell'aorta, arteriopatia periferica, tra cui la rivascolarizzazione, amputazione o segni angiografici di stenosi delle arterie), il sesso femminile - stimato a un punto ciascuno.
La scala CHA2DS2VASc è raccomandata ai fini di una ricerca approfondita dei fattori di rischio nei pazienti con un valore dell'indice CHADS2 compreso tra 0 e 1 punto [1.5].
Prevenzione delle complicanze tromboemboliche
Le principali direzioni della prevenzione dell'ictus
Numerosi studi clinici (AFASAK, SPAF I, CAFA, EAFT, BAATAF e altri) hanno confermato in modo convincente l'efficacia della terapia antitrombotica in pazienti con FA [15-19].
Tra i farmaci anti-trombotici, gli agenti antiaggreganti e gli anticoagulanti sono stati usati per prevenire studi di fattibilità nel corso degli anni di osservazione. Tra gli agenti antipiastrinici, l'uso dell'acido acetilsalicilico in vari dosaggi da 50 a 1300 mg / die in monoterapia è stato il più studiato [20].
A 8 studi randomizzati per un totale di 4876 pazienti sono stati valutati effetto preventivo di terapia antipiastrinica, principalmente ASA rispetto al placebo per la prevenzione della tromboembolia nei pazienti con fibrillazione atriale [21]. Il risultato più favorevole è registrata nello studio SPAF-I, secondo cui il rischio di ictus durante il trattamento con ASA 325 mg / giorno è diminuita in confronto al placebo del 42% [21]. Il grado di riduzione del rischio in diversi gruppi clinici era significativamente differente (94% tra i pazienti idonei al trattamento con warfarin, e solo il 9% dei pazienti per i quali il trattamento con warfarin era inaccettabile). Inoltre, l'ASA era meno efficace nelle persone di età superiore ai 75 anni e non ha impedito ictus severi o ricorrenti [5].
Tra anticoagulanti indiretti per la prevenzione dello studio di fattibilità sono stati utilizzati: monokumariny (warfarin sinkumar) indandiones bishydroxycoumarin (bishydroxycoumarin, neodikumarin) (fenilin) nella pratica clinica, utilizzato fino a quel momento warfarin e fenilin. I preparati del gruppo di dicoumarine e ciclocumarine non vengono praticamente utilizzati.
Nel corso degli ultimi 10-15 anni, ha registrato un sacco di nuovi farmaci antitrombotici: antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, bloccanti della glicoproteina IIb / IIIa), gli inibitori del fattore Xa (fondaparinux, idraparinux, rivaroxaban, apixaban), (selettivi) inibitori diretti della trombina (bivalirudin, dabigatran, argatroban). Diverse molecole in studi clinici (otamiksaban, drotrekodin alpha tifakodin, endoksaban, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054 021).
L'uso attivo di anticoagulanti indiretti per la prevenzione di studi di fattibilità in pazienti con AF crea naturalmente un altro problema - complicanze emorragiche! Quando vengono prescritti, il principio della sicurezza del trattamento del paziente deve essere osservato con molta attenzione: è necessario un rigoroso controllo clinico e in alcuni casi di laboratorio.
Prima di iniziare la terapia anticoagulante, è anche necessario valutare il rischio di sanguinamento. esperti europei suggeriscono l'uso di indice di HAS-BLED [5], che include una valutazione dei seguenti indicatori - ipertensione arteriosa, fegato e struttura reni, ictus, storia sanguinamento, INR labile, di età superiore ai 65 anni, di alcuni farmaci e alcol. Un valore di indice ≥3 indica un alto rischio di sanguinamento e richiede particolare cura e attenzione quando si prescrive un farmaco antitrombotico.
Una questione importante rimane sui tempi di inizio della terapia anticoagulante per ciclo per prevenire recidive di ictus ischemico. caratteristiche del paziente individuale, quali le indicazioni per la terapia anticoagulante, il volume di ictus ischemico, l'età, la terapia di riperfusione, caratteristiche anticoagulanti possono influenzare la decisione su quando iniziare la terapia anticoagulante [22]. Sulla base di questo, è implicito che questo tipo di trattamento può essere avviato anche nei primi giorni dopo l'ictus.
L'interesse per i nuovi farmaci che interessano il sistema emostatico è in aumento e la dinamica della registrazione di nuove indicazioni impone una revisione regolare delle raccomandazioni riguardanti vari aspetti della terapia antitrombotica.
Nelle sezioni seguenti di questo lavoro, al lettore viene offerta un'analisi più dettagliata dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci essenziali che sono stati utilizzati in precedenza e apparsi relativamente di recente allo scopo di prevenire l'ictus nella fibrillazione atriale non valvolare.
Warfarin - orale anticoagulante azione indiretta, sopprime vitamina K-dipendente sintesi di forme biologicamente attive di calcio-dipendente coagulazione fattori II, VII, IX e X, così come proteine C, S e Z nel fegato. A dosi terapeutiche, il warfarin riduce il tasso di sintesi dei fattori della coagulazione del 30-50% e riduce la loro attività biologica. Il farmaco viene assunto una volta dopo un pasto, preferibilmente alla stessa ora (17-19 ore). La dose di warfarin è selezionata sotto il controllo dell'INR. limiti INR ottimali che devono essere raggiunti durante il trattamento con antikoagu¬lyantami indiretta AF non valvolare è 2,0-3,0.
Tra la terapia antitrombotica per la prevenzione dello studio di fattibilità, il warfarin è il farmaco più comunemente prescritto. Il numero dei suoi appuntamenti negli ultimi 6 anni è aumentato del 45%. Questa indubbia leadership di warfarin è associata alla sua provata efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale e ad alto rischio di ictus [23].
Il vantaggio di warfarin rispetto all'ASA è indubbiamente una maggiore riduzione sotto la sua influenza del rischio di ictus e mortalità totale nei pazienti con fibrillazione atriale - rispettivamente del 62 e del 26% [15,18,24].
risultati positivi di studi sull'uso della ragione in acciaio warfarin per l'efficacia della terapia di combinazione con warfarin e ASA nella prevenzione di complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale, con un alto e basso rischio (SPAF III, AFASAK II). I risultati di questi studi indicano che la combinazione di warfarin e ASA può ridurre il rischio di ictus del 36%, ma questo aumenta significativamente il rischio di emorragia extracranica [25,26].
Tentando di destinazione come alternativa al warfarin e clopidogrel combinazioni di ASA non ha avuto successo, e lo studio ACTIVE-W è stato interrotto precocemente a causa dei vantaggi apparenti di warfarin [27]. Questi benefici sono stati raggiunti in termini di ictus, emboli e morte cardiovascolare. È interessante notare che non vi era alcuna differenza significativa nella frequenza delle complicanze emorragiche. Tuttavia, se è impossibile antagonisti K assegnazione della vitamina in pazienti con un basso rischio di sanguinamento dalla Società Europea di Cardiologia nel novembre 2010, si consiglia l'uso di doppia terapia antiaggregante (aspirina e clopidogrel) come alternativa al warfarin nella fibrillazione atriale [28].
La necessità di mantenere l'ipocoagulazione ottimale durante l'intero periodo di utilizzo del warfarin determina l'estrema importanza del controllo di laboratorio! Il caso di incapacità di garantire il controllo di laboratorio diventa un ostacolo insormontabile all'uso di anticoagulanti.
Tutti i tentativi di facilitare, migliorare la qualità e l'efficacia del controllo sulla terapia anticoagulante sono ora ridotti a un multiplo di determinazione del livello di INR, che a sua volta lega il paziente, di norma, a un laboratorio specifico, nonostante gli standard esistenti nella definizione di INR e l'uso dell'indice di sensibilità internazionale.
Un altro rappresentante dei "vecchi" anticoagulanti orali, la fenilina, appartiene al gruppo di indandoni. La struttura differisce dai farmaci del gruppo 4-idrossicumarina (monocoumarins), ma il meccanismo d'azione è vicino a loro; provoca l'ipoprotrombinemia associata a un alterato processo di formazione della protrombina nel fegato, causa anche una diminuzione della formazione dei fattori VII, IX, X. La fenilina richiede anche molteplici applicazioni (2-3 volte), ha un effetto instabile e, soprattutto, estremamente tossico (oppressione ematopoietica, epatotossicità). Le indie hanno anche un particolare effetto collaterale: dipingono palme arancione e rosa urina. I farmaci in questo gruppo sono quasi fuori uso a causa della loro instabilità e tossicità. L'uso di quest'ultimo gruppo è consigliabile solo se è impossibile usare le monocoumarine, che sono senza dubbio un mezzo della prima linea! L'effetto anticoagulante ottimale, un singolo uso determina i vantaggi del warfarin rispetto alla fenilina.
In Russia, la fenilina è stata usata a lungo a causa della mancanza di scelta, e il warfarin è stato usato solo dal 2001. Nel corso degli anni, il warfarin nel nostro paese divenne rapidamente diffuso e quasi eliminato dalla pratica del fenilin.
Farmaci: un'alternativa al warfarin. Pro e contro
Fino a poco tempo fa, gli unici anticoagulanti orali con comprovata efficacia clinica nella AF non valvolare erano antagonisti della vitamina K, warfarin. Tuttavia, i farmaci di questo gruppo hanno molte caratteristiche che ostacolano notevolmente il loro corretto utilizzo nella pratica. Pertanto, la dipendenza dell'effetto su molte circostanze (sesso, età, razza, dieta, trattamento concomitante, presenza di alcune malattie, nonché alcune caratteristiche genetiche) impone la necessità di selezionare la dose individuale utilizzando l'INR. Come già accennato, la sicurezza dell'uso di warfarin richiede un monitoraggio regolare e, se necessario, un aggiustamento della dose, che è difficile per alcuni pazienti. Inoltre, è noto che la mancanza di un paziente in una "finestra" terapeutica è ancora più pericolosa per il suo effetto rispetto alla completa assenza di terapia anticoagulante.
Il numero di pazienti con INR scarsamente controllato in Russia è significativamente più alto che nell'Europa occidentale e negli Stati Uniti e spesso supera il 50% di quelli trattati con warfarin. Quest'ultima sottolinea ancora una volta l'importanza della possibilità di un trattamento alternativo.
La ricerca di nuovi anticoagulanti orali efficaci, sicuri e facili da usare si è concentrata principalmente sugli inibitori diretti della trombina e sugli inibitori del fattore Xa.
Il primo farmaco era ximelagatran, un inibitore diretto della trombina (fattore IIa). Gli studi su SPORTIF III e SPORTIF V hanno determinato una dose fissa di ximelagatran e la sua efficacia e sicurezza paragonabili a warfarin [29,30]. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ximelagatran per via orale alla dose di 36 mg 2 volte al giorno o warfarin sotto il controllo del livello INR. La convenienza della ricezione e la mancanza di necessità di controllo da laboratorio valevano l'attenzione della comunità medica, nonostante la mancanza di chiari vantaggi rispetto al warfarin. Tuttavia, piuttosto rapidamente dopo il rilascio di ximelagatran sul mercato farmaceutico, il farmaco è stato ritirato a causa della sua epatotossicità.
Inibitori diretti della trombina - Dabigatran Etexilato
Dabigatran etexilato è un farmaco del gruppo di inibitori diretti della trombina, un profarmaco che viene rapidamente trasformato dall'esterasi sierica in dabigatran, un forte inibitore diretto della trombina. Dabigastran ha un effetto ad azione rapida e un semplice effetto farmacocinetico. Quindi, un risultato prevedibile e stabile.
È molto importante che dabigatran abbia basse interazioni farmacologiche e basse interazioni alimentari. Uno dei principali vantaggi di questo farmaco rispetto al warfarin è che non richiede il monitoraggio di routine del sistema emostatico. Ci sono due modalità di somministrazione del farmaco - 110 o 150 mg 2 volte al giorno.
L'efficacia e la sicurezza di dabigatran rispetto a warfarin sono state studiate nello studio RE-LY. Il criterio per l'inclusione nello studio era la presenza di AF non valvolare in combinazione con almeno un fattore di rischio aggiuntivo. Una storia di ictus era nel 12,5% dei pazienti, TIA - nel 9,2%; L'1,7% dei partecipanti ha sofferto entrambe le condizioni. Questo sottogruppo differiva dalla popolazione generale dello studio per un punteggio più alto sulla scala CHADS2 (1, 2 e ≥3 punti erano 0, 10 e 90% dei pazienti vs 41, 41 e 18% nella popolazione generale, rispettivamente).
La dose più efficace di dabigatran è di 150 mg due volte al giorno. A questa dose nello studio RE-LY, il farmaco ha ridotto significativamente il rischio di ictus rispetto al warfarin e non differiva da esso nel rischio di sanguinamento maggiore. In questa dose, il farmaco deve essere prescritto alla maggior parte dei pazienti con FA. La scelta di una dose meno efficace, ma più sicura di 110 mg due volte al giorno è possibile in pazienti con un rischio potenzialmente elevato di sanguinamento maggiore, ad esempio, 75 anni o più, una diminuzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-50 ml / min), indice HAS BLED≥3, uso simultaneo di inibitori della glicoproteina P, storia di sanguinamento gastrointestinale.
Lo studio RE-LY non ha incluso pazienti con cardiopatia valvolare, che non consente di giudicare l'efficacia e la sicurezza di dabigatran in tali pazienti. Nei pazienti con cardiopatia valvolare non operata e fibrillazione atriale, il livello raccomandato di anticoagulazione per il trattamento con warfarin (INR 2.0-3.0) corrisponde a quello in pazienti con AF non valvolare. In questi casi, dabigatran potrebbe probabilmente essere un'alternativa al warfarin. Tuttavia, i pazienti con valvole cardiache protesiche richiedono una terapia anticoagulante più intensiva, pertanto, fino al completamento degli studi comparativi, la preferenza deve essere data al warfarin. Inoltre, l'AF valvolare è considerato una controindicazione per l'assunzione di dabigatran.
Nel lavoro di Ken Uchino, è stato notato che l'uso di dabigatran è associato ad una tendenza ad aumentare il rischio di infarto miocardico, in contrasto con il warfarin, che contribuisce alla sua prevenzione; tuttavia, queste differenze non erano statisticamente significative. [31].
Nel lavoro di Gage B.F, è stata condotta un'analisi dello studio RE-LY per determinare la necessità di trasferire pazienti dall'assunzione di warfarin in dabigatran. Si è concluso che, dato il doppio apporto giornaliero e il rischio più elevato di effetti collaterali non emorragici di dabigatran, il trasferimento di pazienti già in trattamento con warfarin con un buon controllo dell'INR dabigatran può in alcuni casi risultare poco pratico. Quando si selezionano pazienti con AF e almeno 1 fattore di rischio supplementare per ictus che può beneficiare del trattamento con dabigatran al posto del warfarin, devono essere prese in considerazione le caratteristiche individuali del paziente, inclusa la capacità di aderire al regime di 2 p / giorno, la disponibilità di un programma di anticoagulazione per assicurare il monitoraggio di routine dell'INR, preferenze del paziente, costo del trattamento e altri fattori [32]. Se l'INR del paziente viene monitorato con difficoltà, all'aumentare della labilità, aumenta il valore di dabigatran e il suo contributo alla mortalità e alla prevenzione dell'ictus. Sulla base di questo studio, nel 2010-2011, dabigatran ha aderito alle raccomandazioni dell'American College of Cardiology, dell'American Heart Association e della Heart Rhythm Society per la gestione dei pazienti con ictus e AF come alternativa al warfarin [33].
Va notato che l'ultimo studio post-marketing che analizza i dati su più di 20.000 pazienti con fibrillazione atriale che hanno assunto dabigatran ha mostrato un minor rischio di sanguinamento in questa categoria di pazienti rispetto a quelli che assumevano warfarin [34].
Un'alternativa agli antagonisti della vitamina K è attualmente un nuovo anticoagulante orale, un inibitore del fattore Xa apixaban, che ha dimostrato di prevenire la trombosi venosa e l'embolia [35,36].
Apixaban è un potente inibitore diretto del fattore Xa, in modo reversibile e selettivo che blocca il centro attivo dell'enzima. Apixaban modifica i valori degli indicatori del sistema di coagulazione del sangue: estende il tempo di protrombina (PT), il rapporto normalizzato internazionale (MHO) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). I cambiamenti in questi indicatori quando si utilizza il farmaco sono minori e individuali. Pertanto, non è consigliabile utilizzarli per valutare l'attività farmacodinamica di apixaban.
Per sicurezza, apixaban può essere considerato paragonabile all'aspirina. L'ampio studio multicentrico randomizzato AVERROES ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di apixaban e dell'aspirina nella prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale ritenuti inadatti per il trattamento con antagonisti della vitamina K. L'efficacia terapeutica di apixaban è stata rilevata in tutti i sottogruppi importanti dei partecipanti. In particolare, tra 764 pazienti con alto rischio di ictus (ictus o TIA), apixaban ha più che triplicato l'incidenza degli esiti primari (ictus ed embolia sistemica): 2,5% all'anno contro l'8,3% all'anno con terapia con aspirina (p 0, 05). Rivaroxaban non ha avuto effetti sulla mortalità. Il rischio di ictus emorragico nella struttura di grandi emorragie è diminuito del 35% rispetto al warfarin. La differenza di efficacia tra rivaroxaban e warfarin era solo nel gruppo di pazienti che non violava il protocollo e non rifiutava di assumere farmaci. Questo metodo di analisi statistica "secondo il protocollo" implica una selezione artificiale di pazienti randomizzati che sono giunti alla fine dello studio e non è un metodo standard generalmente accettato, in contrasto con un'analisi più strettamente statistica di tutti i pazienti inclusi nello studio (ITT, intention-to-treat). L'analisi statistica standard per tutti i pazienti randomizzati (ITT) dello studio ROCKET AF non ha mostrato la superiorità di rivaroxaban rispetto a warfarin. Pertanto, la conclusione principale dello studio ROCKET AF è l'efficacia e la sicurezza comparabili di rivaroxaban e warfarin. Gli esperti hanno criticato il basso tempo trascorso nel range terapeutico (VTD) dei pazienti che assumevano warfarin nello studio ROCKET AF, che era del 57,5% (cioè, la terapia con warfarin era scarsamente monitorata). Ovviamente, questo era dovuto a un design in doppio cieco, controllato con placebo. A questo proposito, sorge la domanda: quali sarebbero i risultati con una buona osservazione della terapia standard nello studio ROCKET AF? C'è un'altra domanda: un buon controllo della terapia standard è ottenibile nella grande maggioranza dei pazienti?
Pertanto, va notato che il rivaroxaban non ha superato il warfarin nella sua capacità di prevenire le complicanze trombotiche, ma è stato paragonabile solo a questo riguardo.
Per quanto riguarda la sicurezza dell'assunzione di ksabanov, questi farmaci hanno generalmente mostrato tassi comparabili di sanguinamento grave e sanguinamento minore clinicamente significativo, oltre a un'emorragia intracranica significativamente più bassa rispetto al warfarin. È anche impossibile non sottolineare che nella pratica effettiva una proporzione minore di pazienti che ricevono costantemente il warfarin ha il valore INR ottimale. Quest'ultimo suggerisce una maggiore "praticità" di apixaban e rivaroxaban rispetto al warfarin.
La gestione dei pazienti con fibrillazione atriale richiede una considerevole attenzione per quanto riguarda la selezione di una terapia anticoagulante adeguata. Prima di tutto, hai bisogno di una scelta informata del farmaco. Per un paziente con AF valvolare, la situazione è decisa inequivocabilmente a favore del warfarin. Anche l'AF non valvolare viene spesso richiesto per prescrivere questo farmaco.
Convenienza di un singolo uso, alta prevedibilità dell'azione terapeutica, un'adeguata combinazione di efficienza e sicurezza da un lato combinata con warfarin con la rigida necessità di alta disciplina del paziente e attento monitoraggio dell'INR con il raggiungimento del livello target dell'indicatore sull'altro. Va ricordato che nei pazienti cardiopatici con AF, è ovviamente consigliabile condurre un esame clinico più approfondito per prevedere la singola dose terapeutica di warfarin e la durata della sua selezione, nonché la possibilità di trasferire pazienti ad altri regimi moderni con alternative al warfarin.
Nuovi anticoagulanti orali, che includono dabigatran, rivaroxaban e apixaban, sono caratterizzati da una rapida insorgenza di azione e hanno una farmacocinetica abbastanza prevedibile, grazie alla quale possono essere somministrati in una dose fissa e non richiedono il controllo di routine della coagulazione.
Va notato che non è stato ancora condotto un confronto diretto dei nuovi anticoagulanti orali. [39]. Come risultato del confronto indiretto tra sicurezza di nuovi anticoagulanti tra di loro, il fatto che durante il trattamento con apixaban, il numero di sanguinamento maggiore fosse inferiore a quello di dabigatran e rivaroxaban, richiama l'attenzione. Anche il numero di emorragie gastrointestinali ed extracraniche era significativamente inferiore su apixabane rispetto alla dose massima di dabigatran e di un altro rappresentante degli inibitori del fattore Xa. In assenza di studi comparativi diretti, un approccio simile al confronto, almeno, consente di presentare un impatto relativamente comparabile di nuovi anticoagulanti orali sui punti terminali di efficacia e, a volte anche più importante, della sicurezza. Il confronto degli anticoagulanti orali orali sull'efficacia in pazienti con 3 o più punti sulla scala CHADS2 ha rivelato un'efficacia significativamente maggiore di apixaban e dabigatran (150 mg / die) rispetto a rivaroxaban e una dose inferiore di dabigatran (110 mg / die). In termini di sicurezza, il leader era apixaban. Con l'efficacia paragonabile di nuovi anticoagulanti orali, apixaban ha tutte le possibilità di essere considerato in futuro il più sicuro (in termini di frequenza delle complicanze emorragiche) dei farmaci attualmente registrati di questo gruppo. È interessante notare che nello studio ARISTOTLE, l'efficacia e la sicurezza di apixaban non dipendono dall'età dei pazienti e dal grado di riduzione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare), che è anche la sua caratteristica clinica estremamente importante.
Un certo svantaggio di nuovi anticoagulanti è la mancanza di antidoti efficaci e di test standardizzati, che misurano accuratamente la concentrazione plasmatica del farmaco e l'effetto anticoagulante. Allo stesso tempo, l'assistenza sanitaria pratica non ha un antidoto ad azione rapida contro il warfarin. Con un sovradosaggio di xabanas, il plasma fresco congelato può essere usato come "antidoto" non specifico, che è meno efficace nel sovradosaggio con dabigatran. [38].
Lo stato attuale delle cose e i fattori economici (il costo relativamente elevato di xaban e hurranes) potrebbero predisporsi al fatto che il warfarin sarà ampiamente utilizzato nei prossimi anni, gradualmente sostituito da nuovi anticoagulanti.
1. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. Alla European Heart Survey sulla fibrillazione atriale. Chest 2010; 137: 263-272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Costo di un'emergenza emergente. un'analisi economica della fibrillazione atriale nel Regno Unito. Heart 2004; 90: 286-292.
3. Patel MR per ROCKET AF Executive Steering Committee. Xa inibitore rivaroxaban rispetto a warfarin in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (ROCKET AF). Circolazione 2010; 122 (Suppl. 21): 2217.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. et al. (2005). Polimorfismi VKORC1 e GGCX comuni associati alla dose di warfarin. Pharmacogenomics J; 5 (4): 262-70
5. Linee guida ACC / AHA / ESC per pazienti con fibrillazione atriale // Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
6. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Prevenzione dell'ictus nelle relazioni degli investigatori di fibrillazione atriale F1.2 e normalizzazione internazionale dei pazienti con fibrillazione atriale. Stroke 1997; 28: 1101-1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. et al. Parametri di esito per le prove nella fibrillazione atriale: sommario esecutivo. Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) e European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2007; 28: 2803-2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. et al. Tassi crescenti di ricoveri ospedalieri per fibrillazione atriale. Epidemiologia 2003; 14: 666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Studio ALFA Circolazione del College of French Cardiologists 1999; 99: 3028-3035.
10. Vai A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Studio di fibrillazione anatomica (ATRIA). JAMA 2001; 285 (18): 2370-5.
11. Lloyd-Jones, D.M., Wang, T.J., Leip E.P. et al. Rischio a vita per lo sviluppo della fibrillazione atriale. lo studio del cuore di Framingham. Circolazione 2004; 110: 1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Meccanismi di trombogenesi nella fibrillazione atriale: la triade di Virchow rivisitata // Lancet 2009.-373.-p.155-166
13. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Del registro nazionale della fibrillazione atriale. JAMA 2001; 285: 2864-2870.
14. Hylek, E.M., Go, A.S., Chang, Y., et al. Sequenza di mortalità e mortalità nella fibrillazione atriale.. N Engl J Med 2003; 349: 1019-1026.
15. Petersen, P., Boysen, G., Godtfredsen, J., et al. Studio randomizzato controllato con placebo di warfarin e aspirina per la fibrillazione cronica. Lo studio di Copenhagen AFASAK. Lancet 1989; 1: 175-179.
16. Prevenzione dell'ictus nello studio di fibrillazione atriale. Risultati finali Circolazione 1991; 84: 527-539.
17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Studio sulla coagulazione della fibrillazione atriale canadese (CAFA). J. Am. Coll. Cardiol 1991; 18: 349-355.
18. Gruppo di studio EAFT (European Atrial Fibrillation Trial). Post-trattamento con fibrillazione atriale di attacco ischemico transitorio o ictus minore. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
19. La prova di area di Boston per gli investigatori di fibrillazione atriale. L'effetto del trattamento a basse dosi nei pazienti con fibrillazione atriale non reumatica. N. Inglese J. Med. 1990; 323: 1505-1511.
20. Collaborazione dei trialisti antitrombotici. BMJ 2002; 324: 71-86.
21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analisi: terapia antitrombotica per prevenire l'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
22. Linee guida per l'ictus ischemico per la gestione precoce degli adulti; Stroke. 2007; 38: 1655-1711; originariamente pubblicato online il 12 aprile 2007
23. Rischio di ictus nel gruppo di lavoro di fibrillazione atriale. Confronto di 12 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Stroke 2008; 39: 1901-10.
24. Warfarin contro la fibrillazione atriale dell'aspirina: prevenzione dell'ictus nello studio di fibrillazione atriale II. Lancet 1994; 343: 687-691.
25. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. et al. Warfarin / Aspirin Study in Heart Failure (WASH): uno studio randomizzato che confronta le strategie antitrombotiche per i pazienti con insufficienza cardiaca. Amer. Heart J. 2004; 148 (1): 157-164.
26. Fang, V.C., Singer, D.E., Chang, Y., et al. Studio della fibrillazione atriale e della fibrillazione atriale (ATRIA). Circolazione 2005; 112: 1687-1691.
27. Il gruppo di scrittura ACTIVE Clopidogrel più aspirina rispetto a regime di coagulazione del ritmo del cobalto orale Prova con Irbesartan: uno studio controllato randomizzato. Lancet2006; 367 (9526): 1903-12.
28. Plavix (clopidogrel). Riassunto delle opinioni. EMA / CHMP / 740480/2010. Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP). 18 novembre 2010.
29. Olsson S.B. Inibitore della trombina ximelagatran Comitato direttivo esecutivo degli investigatori SPORTIF III: prevenzione dell'ictus dell'inibitore della trombina ximelagatran rispetto alla fibrillazione atriale non valvolare (SPORTIF III): studio randomizzato controllato. Lancet 2003; 362: 1691-1698.
30. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. et al. Ximelagatran vs warfarin per la prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare: uno studio randomizzato. JAMA 2005; 293: 690-698.
31. Ken Uchino, MD; Adrian V. Hernandez, MD, PhD. Associazione di eventi coronarici acuti. Arch Intern Med. 2012; 172 (5): 397-402.
32. Gage B.F. Possiamo fare affidamento su RE-LY? N Engl J Med.2009; 361: 1200-1202.
33. Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A. et al / 2011 ACCF / AHA / HRS Focused Update (Aggiornamento di Dabigatran). Un rapporto sull'American College of Cardiology Foundation (American Heart Association Task Force sulle linee guida pratiche. Circulation 2011; 123: 1144-1150.
34. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D. e Ellis F. Unger, M.D. Dabigatran e Postmarketing Rapporti di sanguinamento. Il New England Journal of Medicine. 4 aprile 2013. Massachusetts Medical Society: 1272-1273.
35. Connolly S.J., Eikelboom.J., Joyner C. et al. Apixaban in pazienti con fibrillazione atriale. N Engl J Med. 3 marzo 2011; 364 (9): 806-17.
36. Dott. J Donald Easton MD, Renato D Lopes MD, M Cecilia Bahit MD, Daniel M Wojdyla MS, Christopher B Granger MD, Lars Wallentin MD et al. Apixaban rispetto a warfarin in pazienti con fibrillazione atriale e analisi transgenerale dello studio ARISTOTLE. The Lancet Neurology; 11 (6): 503-511.
37. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin nella fibrillazione atriale non valvolare. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
38. Abraham NS1, Castillo DL. Nuovi anticoagulanti: rischio di sanguinamento e strategie di gestione. Curr Opin Gastroenterol. 2013 novembre; 29 (6): 676-83.
39. Fondina IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157 (44).
Fonte: consiglio medico, n. 12, 2014