Inibitori diretti della trombina

Inibitori diretti della trombina nel trattamento delle sindromi coronariche acute

OY Kudryashov
Dipartimento di Cardiologia e Terapia generale, UC, Centro presidenziale della Federazione Russa

Ruolo centrale nella patogenesi di infarto miocardico acuto, angina instabile e riocclusione dopo angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) è giocato da trombosi coronarica.

Gli anticoagulanti diretti (eparine ed eparinoidi), attualmente utilizzati nel trattamento delle sindromi coronariche acute, presentano numerosi limiti significativi. In primo luogo, l'eparina, i suoi derivati ​​e gli analoghi neutralizzano la trombina e altri fattori del sistema di coagulazione del sangue solo in presenza di un cofattore, l'antitrombina II I, il cui livello è ridotto nei pazienti con la sua carenza ereditaria e in una serie di altre malattie e condizioni (in particolare, durante alte dosi di eparina normale). In secondo luogo, l'eparina può essere inattivata dal fattore piastrinico 4, eparinasi, monomeri di fibrina, vitronectina, vibronectina e altre proteine ​​plasmatiche. In terzo luogo, l'eparina è una miscela eterogenea di molecole con diversi effetti biologici, che porta alla variabilità dei suoi parametri anticoagulanti e alla ridotta efficienza. Quarto, l'eparina non ha la capacità di inattivare la trombina associata al coagulo di fibrina, che è apparentemente dovuta a cambiamenti conformazionali che si verificano nella molecola della trombina durante il suo legame con la fibrina, mentre il centro di legame della trombina al complesso di eparina-antitrombina III diventa inaccessibile per contatto Nel corso della terapia trombolitica, la trombina viene rilasciata, che è associata ad un coagulo di fibrina, la formazione di aumenti di trombina, che è una delle cause della trombosi. La terapia con alte dosi di eparina è associata ad un aumentato rischio di sanguinamento, le cui cause sono l'effetto negativo dell'eparina sulla funzione piastrinica e un aumento della permeabilità vascolare a seguito della terapia con eparina.

Negli ultimi anni, è stata creata una nuova classe di anticoagulanti diretti, una classe di inibitori della trombina diretta (indipendente da antitrombina III, selettiva, specifica), il cui prototipo era l'irudina nativa. Con lo scopo medicinale delle sanguisughe (Hirudo medicinalis) furono usate nell'antica Grecia, tuttavia l'effetto anticoagulante della saliva della sanguisuga fu descritto per la prima volta da J.Haycraft nel 1884. Nel 1955, F.Markwardt riuscì a isolare nella sua forma pura una sostanza chiamata "irudina", e negli anni '80, dopo aver determinato la sua struttura chimica, divenne possibile produrre commercialmente questa preparazione in una coltura di lievito usando il metodo del DNA ricombinante. Desolfatohirudin ricombinante (r-hirudin CGP 39 393) è identico al nativo e differisce solo in assenza del gruppo sulfo della tirosina in posizione 63.

Ulteriori studi, basati sullo studio della struttura dell'irudina, hanno portato all'emergere di una famiglia di peptidi simili all'irudino (hirugenov e hirulinov). Argatroban, D-fenilalanina-L-prolina-L-arginina clorometil chetone (PPACK) e derivati ​​della boroarginina sono stati ottenuti sinteticamente.

In contrasto con l'eparina, l'effetto antitrombotico degli inibitori diretti della trombina non dipende dalla presenza di antitrombina III nel plasma sanguigno; il fattore piastrinico 4 e l'eparinasi epatica non alterano la loro attività; non si legano alle proteine ​​plasmatiche, impediscono l'attivazione piastrinica indotta dalla trombina, inattivano efficacemente la trombina associata al trombo fibrinoso, cioè avere un effetto più selettivo sulla trombosi.

Pertanto, gli inibitori diretti della trombina rispetto all'eparina e ai suoi analoghi presentano una serie di importanti vantaggi che rendono molto promettente l'uso di questi farmaci piuttosto costosi (un corso di 3 giorni della terapia con irudina per via endovenosa costa più di $ 1000) per il trattamento di malattie o condizioni quando quale terapia con eparina non è abbastanza efficace, ad esempio nel periodo acuto di infarto del miocardio, con angina instabile o dopo PTCA.

La classe di inibitori diretti della trombina è rappresentata dai seguenti farmaci: irudina, hirulog, oligopeptidi (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Lo scopo di questa revisione è di fornire dati sulla fattibilità dell'uso di questi farmaci nel trattamento delle sindromi coronariche acute.

L'Hirudina è un polipeptide contenente 65 residui di amminoacidi, con un peso molecolare di circa 7000 d. Si combina rapidamente con la trombina in un rapporto 1: 1 in 2 centri: l'estremità carbossilica (COOH-) dell'irudina blocca il centro del substrato della molecola della trombina (il centro di legame del fibrinogeno e delle piastrine alla trombina) e NH ₂ -il dominio si lega al sito catalitico attivo. Inoltre, molti contatti aggiuntivi sono stabiliti tra le molecole del complesso di hirudin-trombina, risultando in un complesso stechiometrico denso. La connessione dell'irudina con la trombina non è covalente, ma la costante di dissociazione di questo complesso è estremamente piccola. Il complesso circola nel sangue per 4-6 ore ed è utilizzato dal sistema reticoloendoteliale. L'Hirudin è l'inibitore più potente e specifico della trombina, non inibisce l'attività di altre proteasi della serina della coagulazione e dei sistemi fibrinolitici del sangue (fattori Xa, IX, callicreina, proteina C attivata, plasmina, attivatore del plasminogeno tissutale).

La via di somministrazione ottimale per l'irudina è endovenosa, intramuscolare e sottocutanea; l'assorbimento del farmaco per via orale è piccolo. Mezzovita di eliminazione (t _1/2 ) irudina, dopo un singolo bolo di somministrazione endovenosa da 40 minuti a 3 ore e dopo somministrazione sottocutanea - 2 ore, il 95% del farmaco somministrato viene escreto nelle urine in forma attiva. Per controllare l'irudinoterapia, viene utilizzato il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT): quando r-hirudin viene somministrato per via sottocutanea ad una dose da 0,1 a 0,75 mg / kg, l'estensione di APTT è 1. 5-2 volte annotati dopo 30 minuti, il grado di allungamento dipende dalla dose del farmaco, il massimo si nota tra la 4a e la 6a ora e entro la 24a ora l'APTT ritorna al livello iniziale, l'infusione endovenosa di irudina è accompagnata da un allungamento dose-dipendente dell'APTT con raggiungere un livello di plateau dopo 30 minuti dall'inizio della terapia. La presenza di un APTT a livello di plateau (nessun ulteriore aumento di APTT in risposta ad un aumento della dose di irudina) durante l'infusione di dosi elevate sembra essere dovuta all'inibizione dell'interazione della trombina con la trombomodulina, che porta ad una diminuzione dell'attivazione della proteina C. nel plasma, ma la sensibilità di questi parametri e l'intervallo di variazione sono inferiori a quelli dell'APTT, che ne esclude l'uso per il monitoraggio. I parametri di coagulazione sono tornati al livello iniziale dopo 8-18 ore dall'interruzione dell'infusione. Un rallentamento nella rimozione del farmaco è stato osservato in pazienti con insufficienza renale, e pertanto si raccomanda di ridurre la dose in presenza di disfunzione renale.

In uno studio pilota su TIMI 5, in 246 pazienti con infarto miocardico acuto trattato con attivatore tissutale del plasminongene, è stata confrontata l'efficacia dell'irudina e dell'eparina per via endovenosa. Nel 61,8% dei pazienti trattati con irudina, rispetto al 49,4% (p = 0,07) di eparina, con angiografia coronarica (CAG) eseguita dopo 90 minuti e nell'intervallo tra la 18a e la 36a ora Perfusione di livello 3 a TIMI nell'arteria coronaria associata a infarto (adeguato flusso sanguigno anterogrado). Con la CAG eseguita tra la 18ª e la 36ª ora, il 97,8% dei pazienti trattati con irudina e l'89,2% di quelli trattati con eparina aveva un'arteria coronaria associata ad un attacco cardiaco (2 e 3 livelli di perfusione al TIMI), p = 0,01. Il riocclusione con CAG ripetuta è stata osservata nel 6,7% dei pazienti nel gruppo eparina e nell'1,6% dei pazienti nel gruppo irudina (p = 0,07). Tra i pazienti nei quali 90 minuti dopo la trombolisi, l'arteria coronaria associata a infarto è rimasta chiusa, la riperfusione tardiva (tra la 18a e la 36a ora dall'inizio della terapia) è stata osservata nell'89% dei pazienti trattati con irudina e nel 40% dei pazienti ricevere eparina (p = 0,05). Nella fase ospedaliera, morte e reinfarto si sono sviluppati più frequentemente nel gruppo eparina rispetto ai pazienti trattati con irudina (16,7% e 6,8%, p = 0,02). Il sanguinamento (spontaneo e nell'area di intervento strumentale) è stato osservato più spesso inaffidabile nel gruppo eparina (23,3%, rispetto all'irudina - 17,5%). L'analisi dei risultati ha rivelato un legame diretto tra l'APTT e l'incidenza delle complicanze emorragiche, che ha permesso di determinare l'APTTV ammissibile per il controllo del monitor della irudinoterapia non più di 100 secondi, in modo ottimale per 60-85 secondi.

Nello studio TIMI 6, l'efficacia dell'irudina e dell'eparina per via endovenosa è stata confrontata in 193 pazienti con infarto miocardico, in cui la streptochinasi era utilizzata come terapia trombolitica. Hirudin è stato somministrato in dosi di 0,05, 0,1 e 0,2 mg / kg / ora. Nella fase ospedaliera, morte, reinfarto non fatale, grave insufficienza cardiaca e shock cardiogeno si sono sviluppati più spesso nei pazienti trattati con irudina nella dose minima - nel 21,6% dei pazienti, meno frequentemente (nel 9,7%) in coloro che hanno ricevuto irudina in una dose di 0,1 mg / kg / ora; nel gruppo eparina - nel 17,6% dei casi.

In uno studio multicentrico, randomizzato e angiografico (Topol E. e Coll.) In 166 pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza Q (dolore anginoso, alterazioni caratteristiche dell'ECG a riposo, rilevamento di un coagulo nel CAG), irudina ricombinante è significativamente più efficace dell'eparina promuove la dissoluzione del trombo e previene la formazione di trombi nelle arterie coronarie (il CAG è stato condotto quando i pazienti sono stati inclusi nello studio, dopo 72 e 120 ore dopo l'inizio dell'infusione anticoagulante, tali parametri sono stati analizzati aree di stenosi, come l'area della sezione trasversale della nave, l'area della sezione trasversale minima, il diametro minimo del lume e l'area della stenosi). Un aumento del livello di perfusione al TIMI al 5 ° giorno di terapia è stato osservato nel 25% dei pazienti nel gruppo irudina e nel 19% dei pazienti nel gruppo eparina. Nel gruppo di pazienti trattati con irudina, non si è verificato un singolo caso di "riattivazione" dell'angina pectoris instabile entro 12-24 ore dall'interruzione dell'infusione del preparato. Infarto del miocardio e destabilizzazione dell'angina pectoris non sono stati osservati significativamente più spesso nei pazienti che hanno ricevuto la terapia con eparina. Il 70% dei pazienti nel gruppo di irudina aveva indicatori APTT stabili (fluttuazioni entro 40 secondi) durante l'intero periodo di infusione, mentre nel gruppo eparina, tali indicatori sono stati osservati solo nel 16% dei pazienti (p 0,2 ng / l

Anticoagulanti: farmaci essenziali

Complicazioni causate dalla trombosi dei vasi sanguigni - la principale causa di morte nelle malattie cardiovascolari. Pertanto, in cardiologia moderna, grande importanza è attribuita alla prevenzione dello sviluppo di trombosi ed embolia (occlusione) dei vasi sanguigni. La coagulazione del sangue nella sua forma più semplice può essere rappresentata dall'interazione di due sistemi: piastrine (cellule responsabili della formazione di un coagulo di sangue) e proteine ​​disciolte nel plasma sanguigno - fattori di coagulazione sotto l'azione di cui si forma la fibrina. Il trombo risultante è costituito da un conglomerato di piastrine impigliato in fili di fibrina.

Due gruppi di farmaci sono usati per prevenire la formazione di coaguli di sangue: agenti antipiastrinici e anticoagulanti. Gli agenti antipiastrinici inibiscono la formazione di coaguli piastrinici. Gli anticoagulanti bloccano le reazioni enzimatiche che portano alla formazione di fibrina.

Nel nostro articolo considereremo i principali gruppi di anticoagulanti, indicazioni e controindicazioni al loro uso, effetti collaterali.

classificazione

A seconda del punto di applicazione, si distinguono gli anticoagulanti dell'azione diretta e indiretta. Gli anticoagulanti diretti inibiscono la sintesi della trombina, inibiscono la formazione di fibrina dal fibrinogeno nel sangue. Gli anticoagulanti indiretti inibiscono la formazione di fattori di coagulazione del sangue nel fegato.

Coagulanti diretti: eparina e suoi derivati, inibitori diretti della trombina, nonché inibitori selettivi del fattore Xa (uno dei fattori di coagulazione del sangue). Gli anticoagulanti indiretti includono antagonisti della vitamina K.

1. Antagonisti della vitamina K:
   • Phenindione (fenilina);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocumarolo (syncumar).
2. Eparina e suoi derivati:
   • eparina;
   • Antitrombina III;
   • Dalteparina (fragmin);
   • Enoxaparina (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparina (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Inibitori diretti della trombina:
   • Bivalirudina (angiox);
   • Dabigatran etexilato (Pradax).
4. Inibitori selettivi del fattore Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti della vitamina K

Gli anticoagulanti indiretti sono la base per la prevenzione delle complicanze trombotiche. La loro forma di compresse può essere assunta a lungo in regime ambulatoriale. È stato dimostrato che l'uso di anticoagulanti indiretti riduce l'incidenza delle complicanze tromboemboliche (infarto, ictus) nella fibrillazione atriale e la presenza di una valvola cardiaca artificiale.

La fenilina non è attualmente utilizzata a causa dell'alto rischio di effetti indesiderati. Sincumar ha un lungo periodo di azione e si accumula nel corpo, quindi è usato raramente a causa della difficoltà di controllare la terapia. Il farmaco più comune dal gruppo di antagonisti della vitamina K è il warfarin.

Il warfarin si differenzia dagli altri anticoagulanti indiretti per il suo effetto iniziale (10-12 ore dopo l'ingestione) e dalla rapida cessazione degli effetti indesiderati a dosi inferiori o ritiro del farmaco.

Il meccanismo d'azione è associato all'antagonismo di questo farmaco e vitamina K. La vitamina K è coinvolta nella sintesi di alcuni fattori di coagulazione del sangue. Sotto l'influenza del warfarin, questo processo viene interrotto.

Il warfarin è stato prescritto per prevenire la formazione e la crescita di coaguli di sangue venoso. È usato per la terapia a lungo termine per la fibrillazione atriale e in presenza di un trombo intracardiaco. In queste condizioni, il rischio di infarti e ictus associati al blocco dei vasi sanguigni con coaguli distaccati è significativamente aumentato. L'uso di warfarin aiuta a prevenire queste gravi complicanze. Questo farmaco è spesso usato dopo infarto miocardico al fine di prevenire la catastrofe re-coronarica.

Dopo le valvole cardiache protesiche, l'assunzione di warfarin è necessaria per almeno diversi anni dopo l'intervento. È l'unico anticoagulante usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue sulle valvole cardiache artificiali. L'assunzione costante di questo medicinale è necessaria per alcuni casi di trombofilia, in particolare della sindrome antifosfolipidica.

Il warfarin è prescritto per cardiomiopatie dilatate e ipertrofiche. Queste malattie sono accompagnate dall'espansione delle cavità del cuore e / o ipertrofia delle sue pareti, che crea i prerequisiti per la formazione di trombi intracardiaci.

Durante il trattamento con warfarin, è necessario valutare la sua efficacia e sicurezza monitorando l'INR - il rapporto normalizzato internazionale. Questo indicatore è stimato ogni 4 - 8 settimane di ammissione. Sullo sfondo del trattamento, l'INR dovrebbe essere 2.0 - 3.0. Mantenere un valore normale di questo indicatore è molto importante per la prevenzione del sanguinamento, da un lato, e l'aumento della coagulazione del sangue, dall'altro.

Alcuni cibi ed erbe aumentano gli effetti del warfarin e aumentano il rischio di sanguinamento. Questi sono mirtilli rossi, pompelmo, aglio, radice di zenzero, ananas, curcuma e altri. Indebolire l'effetto anticoagulante della sostanza medicinale contenuta nelle foglie di cavolo, cavoletti di Bruxelles, cavoli cinesi, barbabietole, prezzemolo, spinaci, lattuga. I pazienti che assumono warfarin, non possono rifiutare questi prodotti, ma li assumono regolarmente in piccole quantità per evitare improvvise fluttuazioni del farmaco nel sangue.

Gli effetti collaterali includono sanguinamento, anemia, trombosi locale, ematoma. L'attività del sistema nervoso può essere interrotta con lo sviluppo di affaticamento, mal di testa, disturbi del gusto. A volte ci sono nausea e vomito, dolore addominale, diarrea, disfunzione epatica. In alcuni casi, la pelle è interessata, appare una tintura viola delle dita dei piedi, parestesie, vasculite e freddolosità delle estremità. Una reazione allergica può svilupparsi sotto forma di prurito, orticaria, angioedema.

Il warfarin è controindicato in gravidanza. Non dovrebbe essere prescritto per qualsiasi condizione associata alla minaccia di sanguinamento (trauma, chirurgia, ulcerazione di organi interni e pelle). Non usarlo per aneurismi, pericardite, endocardite infettiva, ipertensione grave. Una controindicazione è l'impossibilità di un adeguato controllo di laboratorio a causa dell'inaccessibilità del laboratorio o delle caratteristiche della personalità del paziente (alcolismo, mancanza di organizzazione, psicosi senile, ecc.).

eparina

Uno dei principali fattori che impediscono la coagulazione del sangue è l'antitrombina III. L'eparina non frazionata si lega ad essa nel sangue e aumenta l'attività delle sue molecole diverse volte. Di conseguenza, le reazioni mirate alla formazione di coaguli di sangue nelle navi sono soppresse.

L'eparina è stata usata per più di 30 anni. In precedenza, è stato somministrato per via sottocutanea. Ora si ritiene che l'eparina non frazionata debba essere somministrata per via endovenosa, il che facilita il controllo sulla sicurezza e l'efficacia della terapia. Per la somministrazione sottocutanea sono raccomandate eparine a basso peso molecolare, di cui parleremo in seguito.

L'eparina è più comunemente usata per prevenire le complicanze tromboemboliche nell'infarto miocardico acuto, compresa la trombolisi.

Il controllo di laboratorio comprende la determinazione del tempo parziale di coagulazione della tromboplastina attivata. Sullo sfondo del trattamento con eparina dopo 24-72 ore, dovrebbe essere 1,5-2 volte superiore a quello iniziale. È anche necessario controllare il numero di piastrine nel sangue in modo da non perdere lo sviluppo di trombocitopenia. Tipicamente, la terapia con eparina dura da 3 a 5 giorni con una riduzione graduale della dose e ulteriore cancellazione.

L'eparina può causare la sindrome emorragica (sanguinamento) e la trombocitopenia (una diminuzione del numero di piastrine nel sangue). Con l'uso prolungato di esso in grandi dosi, è probabile lo sviluppo di alopecia (alopecia), osteoporosi e ipoaldosteronismo. In alcuni casi, si verificano reazioni allergiche, nonché un aumento del livello di alanina aminotransferasi nel sangue.

L'eparina è controindicata nella sindrome emorragica e trombocitopenia, ulcera gastrica e ulcera duodenale, sanguinamento dal tratto urinario, pericardite e aneurisma acuto del cuore.

Eparina a basso peso molecolare

Daltaparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, sulodexide, bemiparina sono ottenuti da eparina non frazionata. Si differenziano da quest'ultimo da una dimensione molecolare più piccola. Questo aumenta la sicurezza dei farmaci. L'azione diventa più lunga e più prevedibile, quindi l'uso di eparine a basso peso molecolare non richiede il controllo di laboratorio. Può essere eseguito usando dosi fisse - siringhe.

Il vantaggio delle eparine a basso peso molecolare è la loro efficacia quando somministrate per via sottocutanea. Inoltre, hanno un rischio significativamente inferiore di effetti collaterali. Pertanto, attualmente, i derivati ​​di eparina sostituiscono l'eparina dalla pratica clinica.

Le eparine a basso peso molecolare sono utilizzate per prevenire le complicanze tromboemboliche durante le operazioni chirurgiche e la trombosi venosa profonda. Sono utilizzati nei pazienti che si trovano a riposo a letto e hanno un alto rischio di tali complicanze. Inoltre, questi farmaci sono ampiamente prescritti per l'angina instabile e l'infarto del miocardio.

Le controindicazioni e gli effetti avversi di questo gruppo sono gli stessi dell'Eparina. Tuttavia, la gravità e la frequenza degli effetti collaterali sono molto minori.

Inibitori diretti della trombina

Gli inibitori diretti della trombina, come suggerisce il nome, inattivano direttamente la trombina. Allo stesso tempo, inibiscono l'attività piastrinica. L'uso di questi farmaci non richiede il monitoraggio di laboratorio.

La bivalirudina viene somministrata per via endovenosa nell'infarto miocardico acuto per prevenire complicanze tromboemboliche. In Russia, questo farmaco non è stato ancora usato.

Dabigatran (pradaksa) è un agente in compresse per ridurre il rischio di trombosi. A differenza del warfarin, non interagisce con il cibo. La ricerca su questo farmaco è in corso, con una forma costante di fibrillazione atriale. Il farmaco è approvato per l'uso in Russia.

Inibitori selettivi del fattore Xa

Fondaparinux si lega all'antitrombina III. Un tale complesso inattiva intensamente il fattore X, riducendo l'intensità della formazione di trombi. È nominato per via sottocutanea nella sindrome coronarica acuta e nella trombosi venosa, inclusa l'embolia polmonare. Il farmaco non causa trombocitopenia e non porta all'osteoporosi. Non è richiesto il controllo di laboratorio della sua sicurezza.

Fondaparinux e bivalirudina sono particolarmente indicati nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento. Riducendo la frequenza dei coaguli di sangue in questo gruppo di pazienti, questi farmaci migliorano significativamente la prognosi della malattia.

Fondaparinux è raccomandato per l'uso nell'infarto miocardico acuto. Non può essere utilizzato solo con angioplastica, in quanto aumenta il rischio di coaguli di sangue nei cateteri.

Sperimentazioni cliniche di inibitori del fattore Xa sotto forma di compresse.

Gli effetti indesiderati più frequenti comprendono anemia, sanguinamento, dolore addominale, mal di testa, prurito, aumento dell'attività delle transaminasi.

Controindicazioni - sanguinamento attivo, grave insufficienza renale, intolleranza ai componenti del farmaco e endocardite infettiva.

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Inibitori dell'azione diretta della trombina. I farmaci antitrombinici sono classificati come inibitori diretti della trombina (PIT) (che agiscono direttamente sulla molecola della trombina.

Gli inibitori diretti della trombina agiscono direttamente sulla trombina attiva e quindi inibiscono la transizione indotta dalla trombina del fibrinogeno in fibrina.

Gli inibitori diretti della trombina (irudina e bivalirudina) agiscono sia sulla trombina libera che sulla trombina associata alla fibrina.

INIBITORI DIRETTI THROMBIN (ANTIKOAGULANTI AZIONE DIRETTA)

Anticoagulanti chiamata diretta tali farmaci antitrombotici che hanno un effetto diretto sull'attività dei fattori di coagulazione circolante, al contrario di anticoagulanti indiretti, che inibiscono la sintesi di protrombina e altri fattori della coagulazione nel fegato. proprietà generale attualmente in anticoagulanti diretti uso è la loro capacità di inibire l'attività enzimatica della trombina (fattore o Pa), che è noto a svolgere un ruolo fondamentale nella trombosi. Pertanto, il meccanismo principale di azione di tutti anticoagulazione antitrombotica diretta può essere considerato come inibitori della trombina.

Classificazione degli anticoagulanti diretti

Esistono due gruppi principali di anticoagulanti diretti a seconda di come inibiscono l'attività della trombina. Il primo gruppo comprende eparina, suoi derivati ​​e certi altri glicosaminoglicani (dermatan ed eparan) che sono in grado di inibire l'attività della trombina solo in presenza di plasma cofattore antitrombina III e specie. Questi sono i cosiddetti inibitori della trombina antitrombina III-dipendente, o in altre parole, inibitori indiretti della trombina.

Un altro gruppo di irudina anticoagulante diretta costituiscono i suoi analoghi sintetici (hirugen, Hirulog et al.) E alcuni degli oligopeptidi (PPACK, argatroban, ecc) che neutralizzano trombina, direttamente legame al suo centro attivo. Questo gruppo è chiamato anticoagulanti diretti antitrombina inibitori della trombina III-indipendenti o diritte (specifici selettivi) inibitori della trombina.

Quindi, secondo i concetti moderni, ci sono due gruppi di anticoagulanti ad azione diretta, diversi nel loro meccanismo d'azione, o inibitori della trombina:

1) dipendente da antitrombina III e 2) indipendente dall'antitrombina III (Tabella 1).

Tabella 1. Classificazione degli anticoagulanti ad azione diretta

I. Inibitori di trombina dipendenti da Antitrombina III

Eparina normale (standard, non frazionata) Eparina a basso peso molecolare (frazionata):

dalteparina (fragmin, tedelparin)

Enoxaparina (Clexane, Lovenox), ecc.

Eparinoide danaparoid (lomoparin, organaran) e altri.

II. Antitrombina III inibitori indipendenti della trombina

Hirudin (nativo e ricombinante)

CONFEZIONE (D-fenilalanina-1-propil-l-arginil-clorometil chetone)

Gli inibitori della trombina antitrombina III-dipendente sono chimicamente correlati ai glicosaminoglicani, cioè Sono mucopolisaccaridi solfatati nativi, che sono particolarmente abbondanti nei polmoni, nell'intestino e nel fegato degli animali. I principali glicosaminoglicani sono eparina, eparan solfato, dermatan solfato,

lnooitiny A e C, cherateni. Solo possedere proprietà antitrombotiche di eparina, eparan e dermatan koto-pye sono solo glikozaminoglikanamy contenente acido glucuronico non solo ma iduronico. Né condroitine né cherati mostrano una significativa attività anticoagulante.

Si è stabilito che la gravità di attività antitrombotica glicosaminoglicani dipende in gran parte da tre fattori: il contenuto di acido iduronico tipo hexosamine (glucosamina o galattosamina) e peso molecolare. Il più attivo del glicosaminoglicano è eparina, in cui oltre il 90% dei residui di acidi uronici rappresentato iduronico accoppiato con glucosamina. Nell'eparan, l'acido glucuronico (70-80%) domina, combinato con la glucosamina. L'effetto anticoagulante di eparan solfato ed eparina piace dipende dalla presenza di antitrombina III plasma sanguigno, tuttavia, la gravità di questo effetto è notevolmente inferiore rispetto all'eparina. Mentre heparan non utilizzato nella pratica clinica, essere a conoscenza delle sue proprietà fisiche e chimiche è necessaria perché è il componente principale della bassa molecolare danaparoid peso heparinoid, prodotto da "Organon" (Paesi Bassi).

In dermatans uronico predominante è acido iduronico (90-95%), ma esosamina (a differenza di eparina ed eparan solfato) non è sottoposta glucosamina e galattosamina. Il peso molecolare del dermatano solfato è maggiore dell'eparina, ed è di circa 25.000 dalton (D). Queste proprietà fisico-chimiche Dermatan, a quanto pare spiega le caratteristiche del suo meccanismo d'azione antitrombotica. Come dermatan anticoagulante più di 70 volte più debole di eparina rispetto alla loro influenza sul tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT). Tuttavia, a differenza di eparina, dermatan inattiva solo trombina ma non fattore Xa, e la sua attività antitrombinica dipende dalla presenza di eparina cofattore II, invece di antitrombina III. Inoltre, dermatan ha la capacità unica di inibire la formazione di trombina, e non solo inattivare esso, così come eparina o eparan. L'interesse per lo studio del dermatano è dovuto principalmente a due circostanze. In primo luogo, in esperimenti su animali dimostrato che quando somministrato alla stessa dose di anticoagulante dermatan notevolmente inferiore eparina, causando complicanze emorragiche. In secondo luogo, dermatan solfato è un componente di lungo termine antitrombotica farmaco sulodek-sida dimesso "Alfa Wassermann" azienda (Italia).

In letteratura, i glicosaminoglicani che differiscono dall'eparina con proprietà anticoagulanti - eparan solfato e dermatan solfato - sono talvolta chiamati eparinoidi.

Al momento della antitrombina III-dipendente inibitori della trombina come preparazioni antitrombotici vengono utilizzati convenzionale (standard, nefraktsio-nirovany) eparina a basso peso molecolare (frazionato) eparina (enoksiparin, fraksiparin, dalteparina et al.), E basso eparinoide peso molecolare danaparoide combinato preparazione suloleksid.

eparina

Eparina aperto studente di medicina americano J. McLean nel 1916, è un glicosaminoglicano costituito da diverse catene solfatato mukopolisa-Harida diversa lunghezza e peso molecolare. Il peso molecolare delle singole frazioni di preparazioni commerciali di eparina varia ampiamente - da 3000 a 40.000 D, con una media di circa 15.000 D.

L'eparina è prodotta principalmente da mastociti (mastociti) situati in tutti i tessuti del corpo:

la sua maggiore concentrazione è nei polmoni, nell'intestino e nel fegato. Per uso clinico, l'eparina è ottenuta dalla mucosa del maiale e dai polmoni del bestiame (toro). Sono state stabilite alcune differenze nell'attività biologica dei preparati a base di eparina suina e bovina. Per neutralizzare origine eparina bovina richiede più protamina solfato, probabilmente perché questo preparato contiene più di condroitina eparina da mucosa intestinale suina di influenza suina dell'eparina sul fattore Xa inattivazione è più pronunciato e più prolungata di quella dell'eparina bovina. Inoltre, le preparazioni di origine suina, apparentemente, meno probabilità di causare lo sviluppo di trombocitopenia dalle preparazioni di origine bovina (come cumulativa, 5.8 e 15,6%, rispettivamente).

Ci sono vari sali di eparina (sodio, calcio, potassio, magnesio, bario). I sali di sodio e calcio più usati dell'eparina. Sulla base dei risultati di numerosi studi indicano che l'efficacia clinica di queste due sali di eparina è praticamente identico, ma ematoma nella zona di somministrazione, secondo alcuni rapporti, si osservano nel 3,6% con eparina di sodio e 4,5% - quando somministrata il suo sale di calcio.

A causa del fatto che i preparati commerciali di eparina ordinaria differiscono per origine, grado di purificazione e contenuto di acqua, le loro dosi devono essere espresse non in milligrammi, ma in unità internazionali (ED).

Il meccanismo d'azione anticoagulante dell'eparina è stato ben studiato ed è un'attività di inibizione della trombina che catalizza la conversione del fibrinogeno in fibrina qualche altra reazione nel sistema emostatico. Nel 1939, K. Brinkhous et al. hanno dimostrato che l'attività dell'eparina antitrombina dipende dalla presenza di una proteina del plasma, principalmente portava il nome "cofattore", e ora - "antitrombina III". Antitrombina III è un alfa 2-globulina con un peso molecolare di 65.000 D, sono sintetizzati nel fegato e ha una quantità in eccesso nel plasma sanguigno. In seguito al legame di eparina a antitrombina III nell'ultima molecola subire cambiamenti conformazionali che permettono di collegare rapidamente il centro attivo della trombina e altri serina proteasi (fattori IXa, Xa, XIa e Hpa coagulazione, callicreina e plasmina). Così, eparina inibisce la formazione di trombi, promuovendo inak-tivatsii suo inibitore fisiologico della trombina antitrombina III. Pertanto, è dimostrato che in presenza di eparina, l'inattivazione della trombina antitrombina III accelerando circa 1000 volte.

Recentemente, è stato scoperto un secondo inibitore eparino-dipendente della trombina, che differisce dall'antitrombina III e che è stato chiamato cofattore eparinico II. Il cofattore di eparina II è meno importante per la manifestazione dell'azione anticoagulante dell'eparina, poiché neutralizza la trombina solo ad alte concentrazioni plasmatiche di eparina.

Tra gli enzimi del sistema di coagulazione del sangue, la trombina (cioè il fattore IIa) e il fattore Xa sono i più sensibili all'inattivazione del complesso di eparina-antitrombina III. Frazioni diverse di eparina hanno una attività biologica ineguale. Mentre la frazione ad alto peso molecolare dell'eparina inibisce ugualmente l'attività sia della trombina sia del fattore Xa, le sue frazioni a basso peso molecolare (peso molecolare inferiore a 7000 D) possono neutralizzare solo il fattore Xa.

Oltre all'inattivazione della trombina e di altre proteasi della serina, l'eparina ha un effetto ipolipidemico, inibisce la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali e della muscolatura liscia della parete vascolare. L'effetto ipolipidemico dell'eparina è associato alla sua capacità di attivare la lipoproteina lipasi - un enzima che idrolizza i trigliceridi che formano i chilomicroni e le lipoproteine ​​a densità molto bassa. Sopprimendo la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce, l'eparina può potenzialmente rallentare la progressione delle lesioni aterosclerotiche, vale a dire con l'uso prolungato per avere un effetto anti-aterogeno.

L'effetto dell'eparina sull'aggregazione piastrinica è ambiguo. Da un lato, inattivando la trombina, può ridurre o prevenire l'aggregazione piastrinica. D'altra parte, l'eparina è in grado di migliorare l'aggregazione piastrinica causata da altri induttori (oltre alla trombina) e questa proprietà dipende in certa misura dal peso molecolare - la capacità di causare aggregazione piastrinica è meno pronunciata nelle frazioni di eparina con catene corta di mucopolisaccaridi e basso peso molecolare. che le frazioni di peso molecolare elevato di eparina hanno due siti attivi: uno per il legame con l'antitrombina III, l'altro per la reazione con la membrana piastrinica, mentre frazioni a basso peso molecolare loro hanno un solo sito di legame, affinità per l'antitrombina III.

Negli anni '80 cominciarono a comparire rapporti secondo cui l'eparina può migliorare la circolazione collaterale negli animali con ischemia miocardica. Lo stesso effetto sulla circolazione collaterale è esercitato dall'ischemia miocardica prolungata, che negli animali è causata dalla parziale legatura dell'arteria coronaria, e negli esseri umani può essere riprodotta usando ripetuti esercizi fisici.

È stato dimostrato il sinergismo dell'azione di eparina e ischemia miocardica sullo sviluppo della circolazione collaterale nei pazienti con IHD con angina da sforzo stabile. Tuttavia, fino a poco tempo fa, l'effetto anti-ischemico della terapia a lungo termine con eparina non era praticamente usato nel trattamento dell'angina stabile, in quanto per ottenere l'effetto clinico, l'eparina ordinaria doveva essere somministrata più volte al giorno per diverse settimane.

E solo con l'avvento di eparine a basso peso molecolare, che possono essere somministrate 1 volta al giorno, è possibile dimostrare che nell'uomo, la terapia con eparina e l'esercizio fisico hanno un effetto sinergico sulla circolazione collaterale. L'effetto ipolipidemico dell'eparina è diventato possibile nella pratica clinica nel trattamento della coronaropatia e di altre forme cliniche di aterosclerosi a causa dello sviluppo del sulodexide della serie di eparina antitrombotica, che, a differenza di altre eparine ed eparinoidi, può essere somministrato per via orale per un lungo periodo.

Per molti anni si è creduto che l'eparina e altri glicosaminoglicani non fossero assorbiti nel tratto gastrointestinale, dal momento che gli animali non mostravano cambiamenti evidenti nei parametri di coagulazione del sangue anche dopo la somministrazione di grandi dosi di eparina regolare all'interno. Negli anni '80 si è scoperto che sia l'eparina che altri glicosaminoglicani sono abbastanza ben assorbiti nello stomaco e nell'intestino e, a quanto pare, l'assorbimento delle glicosaminoglicamine. è un processo passivo. Un'altra cosa è che nel processo di assorbimento di eparina quando è in contatto con la membrana mucosa del tratto gastrointestinale c'è una desolfatazione parziale di una parte significativa della dose ingerita del farmaco. Come risultato della parziale desolfatazione dell'eparina nel tratto gastrointestinale, la sua attività anticoagulante è ridotta. Ma soprattutto, l'eparina desolfatata perde l'affinità per le membrane delle cellule endoteliali e la maggior parte rimane nel flusso sanguigno. L'eparina che circola nel sangue viene facilmente catturata dal fegato, dove viene distrutta dall'azione dell'eparina, e parzialmente escreta dai reni in forma immodificata o depolimerizzata. Pertanto, quando assume eparina a peso molecolare normale o basso, per via della desolfatazione parziale, la sua attività antitrombotica viene ridotta e l'eliminazione dal corpo è significativamente accelerata. Pertanto, per la terapia con eparina orale, è stato necessario creare una speciale forma farmaceutica di eparina, che accelererebbe il suo assorbimento e quindi ridurrebbe il grado di desolfatazione. Tali forme di dosaggio di eparina per somministrazione orale negli anni '80 -'90 sono state create negli Stati Uniti, in Giappone, in Germania e in Italia, tuttavia, per ragioni sconosciute, solo il farmaco sulodexide ha trovato un uso clinico.

Nonostante l'emergere negli ultimi anni di una varietà di farmaci titrombotici, l'area clinica dell'eparina ordinaria rimane piuttosto ampia: prevenzione e trattamento della trombosi venosa profonda degli arti inferiori, trattamento di EP acuta, angina instabile di infarto miocardico acuto, trombosi periferica, ictus ischemico (tromboembolico) e alcuni altri malattie e condizioni. Per scopi profilattici, l'eparina è ampiamente utilizzata nei pazienti ortopedici, chirurgici, neurologici e terapeutici ad alto rischio di sviluppare trombosi venosa profonda degli arti inferiori (e, di conseguenza, embolia polmonare), in pazienti sottoposti ad emodialisi, nonché durante interventi chirurgici che utilizzano un bypass cardiopolmonare ( Tabella 7).

A scopo terapeutico, la terapia con eparina viene solitamente utilizzata nei casi in cui la terapia trombolitica è inefficace (ad esempio, con angina instabile) o non è disponibile.

Attualmente, ci sono tre modi di prescrivere eparina normale: 1) sottocutaneo; 2) intermittente per via endovenosa; 3) per via endovenosa continua.

La somministrazione sottocutanea di eparina in dosi piccole o medie, di regola, viene utilizzata a scopo profilattico. Piccole dosi di eparina (10.000-15.000 UI / die) sono prescritte per la prevenzione della trombosi venosa profonda degli arti inferiori e, conseguentemente, delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con profilo chirurgico generale. La prima dose di eparina (5000 IU) viene somministrata 2 ore prima dell'operazione, quindi viene somministrata 5.000 UI ogni 8 o 12 ore per un periodo fino a 7 giorni ed è auspicabile assumere i primi 2 giorni dall'inizio del recupero completo dell'attività motoria del paziente. Alcuni chirurghi sono limitati alla somministrazione sottocutanea di 3500 UI di eparina 3 volte al giorno. La terapia di monitoraggio con piccole dosi di eparina non è richiesta a meno che il paziente non abbia un'indicazione di una storia di diatesi emorragica.

Tabella 2 Le principali indicazioni per la nomina di eparina in cardiologia

1. PEH acuto (trattamento)

2. Angina instabile (trattamento)

3. Trombosi venosa profonda degli arti inferiori (prevenzione e trattamento)

4. IM acuto (aggiunta alla terapia trombolitica, prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti ad alto rischio)

5. Angioplastica coronarica con palloncino (prevenzione della riocclusione nelle prime ore o giorni)

6. Incidente cerebrovascolare transitorio (trattamento in caso di inefficacia dell'aspirina e di altri farmaci)

7. Ictus tromboembolico acuto di origine cardiogenica (trattamento, per esempio, di pazienti con fibrillazione atriale o valvole cardiache protesiche)

8. Altre trombosi arteriose e venose (trattamento e prevenzione)

Somministrazione sottocutanea di medie dosi di eparina (10.000-15.000 UI ogni 12 ore o 7.000-10.000 UI ogni 8-10 giorni sotto il controllo di APTT viene abitualmente utilizzato come profilassi in pazienti ortopedici, ginecologici o urologici con un alto rischio di sviluppare trombosi venosa profonda degli arti inferiori. Le dosi medie di eparina sono prescritte in questi pazienti dopo l'intervento chirurgico, ma alcuni chirurghi raccomandano di iniettare 5.000 U del farmaco per via sottocutanea 2 ore prima dell'intervento.

Al fine di prevenire le complicanze tromboemboliche, le dosi medie di eparina sono prescritte sotto forma di un ciclo di 3-10 giorni dopo la trombosi venosa o nel periodo acuto di infarto miocardico.

I risultati degli studi recentemente completati non escludono l'efficacia terapeutica dell'eparinoterapia sotto forma di iniezioni sottocutanee sotto il controllo dell'APTT con angina instabile e trombosi venosa profonda degli arti inferiori. Così D. Hirsch ed altri (1996) usarono iniezioni sottocutanee di eparina regolare per il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda degli arti inferiori. La prima dose di eparina è stata di 500 U / kg al giorno sotto forma di 3 iniezioni (167 KD / kg ciascuna) con un intervallo di 8 ore. Le iniezioni di eparina sono state somministrate a 6-14 e 22 ore; è stato prelevato il sangue per determinare l'APTT nel mezzo dell'intervallo dose-dose, t. e. a 2, 10 e 18 ore. Per la selezione della dose di eparina, a seconda delle dimensioni dell'APTT, è stato utilizzato il nomogramma mostrato nella Tabella 2. 3.

Inibitori della trombina

Gli inibitori della trombina sono usati nella medicina moderna per il recupero dopo operazioni cardiovascolari, principalmente dopo un intervento chirurgico di bypass coronarico.

Durante il periodo di rigenerazione dopo l'intervento chirurgico, il rischio di trombosi, una sindrome che può essere fatale a causa del blocco di grandi e importanti vie del sangue, aumenta nettamente.

Per prevenire complicanze o morte associate alla trombosi, gli specialisti usano vari inibitori indiretti della trombina. Impediscono la produzione di questa sostanza, impedendole di occludere i vasi sanguigni e portare a una limitazione del potere del cuore o dei polmoni.

Tuttavia, la classe degli anticoagulanti indiretti è obsoleta. Questo articolo si concentra sull'attuale generazione di trombosi, che sono più selettivi.

Svantaggi degli anticoagulanti tradizionali

Dall'invenzione della chirurgia del bypass coronarico e, quindi, della diffusione della trombosi, sono stati usati anticoagulanti indiretti. Sono basati sull'azione di eparina ed eparinoidi.

Questa classe di farmaci, anche se aiuta a combattere la produzione di piastrine, previene la formazione di coaguli di sangue, e allo stesso tempo ha molti svantaggi.

Si distinguono i seguenti svantaggi della classe eparina:

1. I farmaci che sono inibitori diretti della trombina non sono in grado di influenzare le piastrine associate al coagulo di fibrina. Portano alla distruzione di un grumo, ma non hanno il tempo di eliminare le cellule pericolose stesse. Di conseguenza, le piastrine indicate vengono rilasciate e possono portare alla ri-occlusione dei vasi. Per prevenire complicazioni, dopo l'uso di eparina, il paziente deve essere attentamente monitorato per un po 'di tempo.
2. L'eparina non funziona bene se il paziente è alterato nella produzione di antitrombina III da parte dell'organismo. Tale deviazione può verificarsi come ereditaria e in molti pazienti con malattie cardiovascolari è temporanea, causata da una terapia a lungo termine con farmaci eparinici. In relazione a questa caratteristica, l'eparina potrebbe non eliminare affatto i coaguli di sangue esistenti.
3. Alcune proteine ​​plasmatiche contenute nel corpo umano riducono significativamente l'effetto dell'uso di una classe obsoleta di coagulanti.

Tutte queste carenze portano al fatto che, nonostante i moderni metodi di terapia antitrombotica, la probabilità di morte dopo gravi interventi chirurgici nell'area del cuore rimane al livello del 25-50%.

Per ridurre questa cifra, gli specialisti nel campo della medicina e dei farmaci hanno sviluppato a lungo analoghi più avanzati.

È stato possibile creare anticoagulanti diretti senza queste carenze nel 1955, ma il loro pieno utilizzo è iniziato solo alla fine degli anni 2000.

L'attuale generazione di inibitori della trombina: composizione e caratteristiche applicative

Un nuovo inibitore diretto della trombina si basa sull'azione dell'irudina nativa (cioè naturale). Questa è una sostanza che è contenuta nella saliva di alcune specie di sanguisughe.

Nel XX secolo, usando le tecniche del DNA, è stato possibile creare una irudina artificiale modificata, che non è diversa dal naturale. Successivamente, la sostanza ha iniziato a sperimentare in condizioni di laboratorio.

Hirudin ha mostrato le seguenti proprietà positive quando utilizzava inibitori diretti della trombina come farmaci:

1. Possibilità di esposizione alla trombina associata a fibrina. Adesso anche le piastrine situate nei coaguli di fibrina fermano il loro effetto negativo sui vasi, non rilasciano e non portano a trombosi ripetute.
2. L'azione dei farmaci non dipende dalle condizioni del paziente. Anche se produce scarsamente antitrombina di terzo tipo a causa della predisposizione ereditaria o degli effetti della terapia, l'irudina contribuisce all'inibizione della trombina nella stessa misura.
3. Anche con la presenza di proteine ​​plasmatiche, l'irudina continua la sua azione, poiché non tende a legarsi a loro, come l'eparina.

Pertanto, la nuova generazione di farmaci ha un effetto diretto e può agire selettivamente su tutte le fonti di trombina, incluse quelle nascoste, associate a coaguli di fibrina. Quando si utilizza questo tipo di sostanza, il rischio di morte a causa di trombosi ripetuta tende a zero.

Gli svantaggi dei mezzi moderni

La nuova generazione di farmaci, che sono chiamati inibitori diretti della trombina, ha un grosso svantaggio: costi elevati. Un corso di terapia di 3 giorni (il periodo medio di recupero per la trombosi) costerà all'istituto medico $ 1000.

Sebbene il costo del corso sia elevato, infatti, i costi di una clinica medica quando si utilizza l'irudina e i suoi analoghi possono essere inferiori rispetto al caso dell'eparina.

Ciò è dovuto al fatto che dopo la somministrazione di preparati di irudina, le complicanze si verificano meno spesso, quasi mai la necessità di un trattamento ripetuto appare.

L'eparina non riduce il rischio di retrombosi e dopo il suo utilizzo il paziente può nuovamente soffrire di blocco dei vasi sanguigni. Affrontare queste complicazioni a volte risulta essere più costoso rispetto all'utilizzo dell'irudina.

Caratteristiche dell'irudina e dei suoi analoghi

Ci sono diversi farmaci importanti della nuova generazione, che sono inibitori diretti della trombina. Questa non è solo eparina artificiale, ma anche i suoi derivati ​​e analoghi sintetici.

Tutti i composti differiscono per grado di azione, gravità degli effetti collaterali, rischio di re-trombosi. Di seguito sono riportate quattro sostanze principali, alcune delle quali sono attivamente utilizzate come terapia primaria o adiuvante per la trombosi.

hirudin

L'Hirudin è considerato il miglior inibitore della trombina. Ha un effetto specifico su questa sostanza: impedendo la produzione di trombina e distruggendo i coaguli esistenti, l'irudina non influisce sulle molecole di composizione simili.

A causa di ciò, la capacità del sangue di coagulare non viene ridotta e il paziente non soffre di un aumento del sanguinamento interno o esterno.

Il farmaco può essere usato per via orale, ma in questo caso, l'effetto sarà quasi invisibile. L'introduzione di una vena nel muscolo o sotto la pelle è ottimale.

A causa della presenza di diverse applicazioni, lo strumento è adatto a molti tipi di pazienti, compresi quelli con allergie cutanee o problemi muscolari.

Il farmaco rimane nel sangue per un massimo di 6 ore, anche se in media il suo effetto dura 4 ore. L'azione diventa evidente entro mezz'ora dopo la somministrazione. Dopo 8-18 ore, i valori di trombina tornano alla normalità, mentre il rischio di retrombosi tende a zero.

I pazienti con disfunzione renale devono ridurre la dose del farmaco, perché a causa dell'insufficienza renale l'irudina viene eliminata più lentamente dal corpo.

hirugen

Hirugen è un analogo sintetico dell'irudina. Anche se si distingue per la sua capacità di prevenire l'intasamento dei vasi sanguigni con trombina e non altera la coagulazione del sangue, la sostanza ha una bassa efficienza.

Il grado di lotta contro la trombina è basso e, secondo gli esperti, potrebbe essere insufficiente per salvare la vita del paziente. Per questo motivo, hirugen non è usato nella pratica medica. La sostanza non ha nemmeno superato studi clinici.

Hirulog

L'Hirulog è una proteina di origine artificiale. L'efficacia della sostanza è altamente dose-dipendente, che consente di regolare l'effetto del composto sulle caratteristiche del sangue.

La sostanza in questione è del 30% più efficace dell'eparina. Negli studi clinici, è stato riscontrato che il composto nel 77% dei casi causa un miglioramento delle condizioni di un paziente con infarto miocardico 90 minuti dopo la somministrazione. Con un uso simile, l'eparina aiuta solo nel 47% dei casi.

Hirulog può causare un'emorragia aumentata, ma sono due volte più rari rispetto all'eparina tradizionale.

Le complicazioni dopo l'introduzione dell'analogo sintetico di irudina si verificano solo nel 3% dei casi, mentre l'eparina dà una percentuale dell'11% con somministrazione di bolo. Stiamo parlando di complicazioni di tipo emorragico.

Sfortunatamente, oltre a loro, il chirurgo può anche causare ematuria e gravi emorragie, che richiedono trasfusioni di sangue. Sebbene la frequenza di insorgenza dell'ultimo effetto collaterale sia solo del 3,7 percento.

argatroban

Argatroban è un polipeptide. È un inibitore reversibile della trombina. Gli studi condotti su volontari hanno dimostrato che la sostanza è ben tollerata dai pazienti e la regolazione delle sue dosi può aumentare o diminuire l'effetto anticoagulante.

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa. La durata della sua azione è 1 ora. Nonostante il fatto che la sostanza inibisca la produzione di trombina, che è responsabile della coagulazione del sangue, non vi è alcun aumento del sanguinamento dopo l'applicazione.

Nei pazienti con angina pectoris, il farmaco può ridurre il livello di fibrinopeptide ed eliminare il dolore. Tuttavia, nel 23% dei casi, i pazienti hanno avuto un secondo attacco di angina, che è associato all'uso di alte dosi di agratroban.

Nell'infarto del miocardio, l'argatroban ha mostrato risultati migliori rispetto all'eparina. Mentre l'eparina causa gravi emorragie in ogni 10 ° paziente, basse dosi della sostanza in questione determinano anche solo il 2,6% dei casi, cioè quasi 4 volte meno.

Questa sostanza viene solitamente utilizzata come coadiuvante nel trattamento dell'eparina. Ciò consente di ridurre la dose di quest'ultimo e ridurre la probabilità di sanguinamento pericoloso.

Gli anticoagulanti devono essere selezionati in base alle condizioni del paziente, tenendo conto delle possibili complicanze e degli effetti collaterali. Si raccomanda l'uso di un inibitore della trombina di nuova generazione nei casi in cui è probabile che l'efficacia dell'eparina diminuisca, e anche se il paziente si trova in una condizione particolarmente grave.

La terapia deve anche tenere conto della probabilità di retrombosi. Se supera una certa velocità, i medici devono passare agli anticoagulanti diretti.

L'uso di inibitori diretti della trombina sta gradualmente aumentando. Saranno sempre più commissionati, e in questo modo diminuirà il prezzo dei farmaci.